200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B 29. példa Keverés közben 76 tömegrész 2-[[l.-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-1 -(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol és 360 tömegrész metil-benzol elegy éhez cseppenként hozzáadunk 41 tömegrész klór-hangyasav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd cseppenként hozzáadunk további 5 tömegrész klór-hangyasav etilész■ tért. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Ezután a szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett szűréssel tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 35,6 tömegrész (50%) mennyiségben 4-[[ 1 -(4-piridinil-metil)- lH-benzimidazol-2- il]-metil]-piperidin-l-karbonsav-etilésztert (57. termék) kapunk. A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfeleld kiindulási. anyagokat használva a következő termékek állíthatók elő: 4- [[ 1 -(2-tienil-metil)-1 H-benzimidazol-2-il] -metil]-piperidin-l-karbonsav-etilészter-monohidroklorid,o.p. 178,7 *C (59.), 4-[[ 1 -(4-tiazolil-metiI)- lH-benzimidazol-2-il]-me til]-piperidin-1 -karbonsav-etilészter-monohidroklorid,o.p. 197,4-199,2 *C (60.), 30. példa Keverés közben 68 tömegrész 4-[[l-(2-tienil-metil>lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidin-l-kavbon sav-etilészter-monohidroklorid, 95 tömegrész kálium-hidroxid, 800 tömegrész 2-propanon és 10 tömegrész víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet ezután metil-benzollal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűr- ’ jűk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterbdl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 27 tömegrész (49%) mennyiségben 117,4 *C olvadáspontú 2-(4-piperidinil-metil)-l-(2-tienil-metil)-lH- benzimidazolt (64. tennék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók eld a következő termékek: 1- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-oxi)-lH- benzimidazol-dihidroklorid, o.p. 145,2 *C (66.), 3-(2-furanil-metiI)-2-(4-pipCTÍdinil-metil)-3H-imi dazo[4,5-b]-piridin etán-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 136,7 *C (68.), 2- (4-piperidinil-metil)-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[43-b]-piridin (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányim alkotott sója, o.p. 219,6 *C (65.), l/[(4-íluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidinil-oxi)-lH- benzimidazol-dihidroklorid, o.p. 145,2 *C (66), 3- (2-furanil-metil)-2-(4-piperidinIÍ-metil)-3H-imi dazo[4,S-b]-piridin etán-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, o.p. 136,7 *C (68.), 2-(4-piperidinil-metil)-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[43-b]-piridin (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 23 mólarányban alkotott sója, o.p. 209,6 *C (69.), cisz-l-[(4-fluor-fenil>metil]-2-[(3-metil-4-piperi. diniI)-oxi]-lH-benzimidazol-monohidroklorid-mono hidrát, o.p. 143,7 *C (70.) és transz-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[(3-metil-4-pq)e ridinil)-oxi]-lH-benzimidazol-dihidroklorid, o.p. 111,6 *C (71.). 31. példa Keverés közben 2 tömegrész 4-[[l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-piperidin-l-karbon sav-etilészter és 30 tömegrész 48%-os hidrogén-brt>mid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot etanol és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. így 2 tömegrész mennyiségben a 208,3- 2263 *C olvadáspontú 2-(4-piperidinil-metil)-l-(4- tiazolil-metil)-1 H-benzimidazol-trihidrobromidot (72. termék) kapjuk. 32. példa Keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 72 tömegrész 1 -(3-furanil-metil)- 2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimi dazol és 324 tömegrész metil-benzol elegyéhez cseppenként hozzáadunk 223 tömegrész klór-hangyasavetilésztert Az adagolás befejezése után a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közbeni keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ezt a maradékot 560 tömegrész 2-propanollal, 693 tömegrész kálium-hidroxiddal és 6 tömegrész vízzel elegyítjük, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniumhidroxid 90U0: X térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjár, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 28 tömegrész (493%) mennyiségben a 180 *C olvadáspontú l-(3-furanil-metil)-2-(4-piperidinil-metil)*lH- benzimidazolt (73. termék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 90 *C olvadáspontú l-[(5-metil-2-furanil)-metil]-2-(4-piperidinil-metil>lH-benzimidazol (74. termék) is. 33. példa Keverés közben 103 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-[(4-piperidinil)-tio]- lH-benzimidazol, 3,1 tömegrész N,N-dietil-etil-amin és 130 tömegrész diklór-metán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 5,12 tömegrész klór-hangyasav-fenil-metilészter 65 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után areakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így maradékként 143 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-piperidin-1 -karbonsav-fenil-me 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
