200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200338 B

tilészteit (75. tennék) kapunk.

Hasonló módon állítható eló a következő terék:

4-[(l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- iI]-szulfonil]-piperidin- 1-karbonsav-fenil-metilészter ,o.p. 1473 *C (76.).

34. példa

Keverés közben 223 tömegrész l-[(4-fluor-fenil> metil]-5-metoxi-2-(4-piperidinil-metil)-1 H-benzmű dazol-dihidroklorid-monohidrát és 75 tömegrész 10 48%-os vizes hidrogén-bromid-odlat elegy ét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd kissé lehűtjük és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldathoz ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután triklór-metánnal három- 15

szoros extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 15,7 tömegrész (92%) mennyiségben a 210 ‘C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4- piperidinil-metil)-lH-benzimidazol-5-olt (78. tér- 20

mék) kapjuk.

35. példa

Keverés közben 19,9 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-oxi)-lH-benzimidazol-dihid- 25

roklorid, 12,2 tömegrész N ,N-dietil-etil-amin és 65 tömegrész diklór-metán elegyéhez hozzáadjuk 63 tömegrész 2-furán-ecetsav és 20,6 tömegrész diciklohexil-karbadiimid 130 tömegrész diklór-metánnal

25

készült oldatát Az így kapott reakcióelegyet a hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vízbe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A ma- 5 radékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 5,3 tömegrész (25%) mennyiségben a 128,7 *C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimdiazol-2-il]-l-[2-(2-furanil-acetil]-piperidint (80. törnék) kapjuk.

36. példa

Atmoszférikus nyomáson és 50 *C-on 2 tömegrész poli-(oxi-metil), 3,5 tömegrész l-[(4-metU-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-metil)-lH-benzimidazol, 1 tömegrész 4%-os etanolos tiofén-oldat és 120 tömegrész metanol elegyét 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban 0E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3 tömegrész (53,6%) mennyiségben az l-[(4-metil-fenil)-metil]-2-[(l-metil-4-piperidinil)-metil]-lH-benzimidazol (E)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott 188,9 *C olvadáspontú sóját (81. termék) kapjuk.

26

Hasonló módon állíthatók elő a következő (XLV) általános képletű vegyületek is.

tennék

sorszáma

L

R1

A1

B

só vagy bázis

o.p. (*C)

82

CH3-4-F-C6H4CH2-CH-Oh*

193,1

83

(CH3)2CH-CH-ch2-*

165,7

84-CH“O“

*

2103

85

CH3--CH-0-*

161,0

86

CH3

2-furanil-metil-CHCH2-*

178,4

87

(CH3)2CH-CH-Cífc-HC1

206,0

88

CH3-4-tiazolil-metil-CH-Ofc**

1463

89

(CH&CH-4-F-C6H4CH2-N-CIfe***

163,0

90

CH3--N-CIfe***

1583

92

(4-F-C6H4)2CH(CH2)3--H-CH-Clfc***

2123

93

CH3-C6H5CH2--CH-ch2-bázis

96,1

94

(CH3)2CH-CH-CH2-***

1943

95

(CHsjzCHCH3--CH-CH2-***

116,3

%

CH3-4-F-C6H4CH2--CH-s***

139,0

97

l-benzil-piperidin-4-il

=CH-CIb-2.HC1-HÍO,

>300 (bomlik)

98

ciklohexil-N-CH2-***

1633

99-CH-CHb***

172,1

*: (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott só **: etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott só monohidrátja ***: etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott só.

Hasonló módon állítható elő a 115,9 *C olvadáspontú 1 [(4-fluor-fenil)-metil]~2-[[l-(l-metil-etil)-4-piperidinil]-metil]-lH-imidazo[43-c]piridin (100. termék) is.

37. példa

Keverés közben 7,9 tömegrész 3-[(4-fluor-fenil)metil]-2-(4-piperidinil-metil)-3H-imidazo[43-b]piri din-dihidroklorid, 53 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő all álcázásával 15 percen át forraljuk. Ezután a forralás hőmérsékletén 33 tömegrész 2-eteanil-piridint adunk a reakcióelegyhez, majd a keverés közben végzett forralást 3 (kán át folytatjuk. Ezután újabb 33 tömeg-14