200335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200335 B 1 2 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Gyomorsavszekréciót gátló hatású benzimidazolszármazékok szerepelnek például a 184.322, számú és a 197.013. számú európai szabadalmi bejelentésekben. Új (I) általános képletű nagyhatású gyomorsavszekréciógátló vegyületeket állítottunk elő—ahol az (I) általános képletben T jelentése -S- vagy -SO-csopot, R\ R2, R3 és Reichet hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicso-POt.fs , , d R*, R , R3 és R4 közül legalább 3 hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom, R® és R7 hidrogénatom, R8 és R10 azonos vagy különböző lehet hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal a megkötéssel, hogy R8 és R10 közül legalább az egyik halogénatomot jelent, k jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Előállítjuk továbbá ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit is. Az alkil- és az alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A halogén lehet fluor-, klór- vagy bróm- vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, butilcsoport vagy ezek szerkezeti izomeijei. Adott esetben a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekben előforduló aszimmetrikus szén- és kénatomok R- és S-konfigurációban is előfordulhatnak. Ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyületek a tiszta enantiomerek vagy sztereoizomerelegyek, például enantiomerelegy és diasztereomerelegy formájában fordulnak elő. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése -SO-csoport, R2, R , R7 és R6 hidrogénatom, R9 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, R8 és R10 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, miközben R8 és R10 közül az egyiknek halogénnek kell lenni. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (ifr általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és X1 -SH-csoport —egv (Iip általános képletű vegyülettel— ahol R6, R7, Rr, Ry és R10 jelentése a fenti és X2 kilépőcsoport —reagáltatunk és kívánt esetben i) egy kapott T jelentésében -S-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet -SO-csoportot tartalmazó vegyilletté oxidáljuk, ii) egy kapott (1) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítunk, a fenti lépéseket más sorrendben is elvégezhetjük. Ha a (II) általános képletű vegyületet (IID általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, akkor X2 kilépőcsoportot jelent, amely nukleofil csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, -O-SOfcCIft, -O-SO2- CF3 vagy -OSQKC6H4-PCH3). X2 kilépőcsoport ezen kívül jelenthet még 1-4 szénatomos aciloxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkanoiloxi-, például acetoxi-csoportot vagy hidroxilcsoportot A (II) és (IID általános képletű vegyületek vagy ezek sói reakcióját inert oldószerben, például vízben, metilén-kloridban, metanolban, etanolban, ageton- S ban, ecetsav-etil-észterben, toluolban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy ezen oldószerek elegyében végezhetjük célszerűen szervetlen vagy szerves bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, -karbonát, - 10 alkoxid, -hidrid, -amid, vagy ammóniák, trieúl-amin, tributil-amin, piridin jelenlétében -20—+150*C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-80 *C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket, fiziológiailag elfogadható sókká alakít- 15 juk. AT helyén -S-t tartalmazó (D általános képletű vegyületeket megfelelő oxidálószerekkel T helyén -SO- csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. Ezeket a reakciókat megfelelő inert oldószerben, 20 például metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, 1,2-diklór-etánban, toluolban, ecetsav-etilészterben, ecetsavban, tirfluor-ecetsavban, vízben, metanolban, etanolban vagy ezek elegyében hajthatjuk végre -20—+150 *C, előnyösen -10—+40 *C 25 közötti hőmérsékleten. Oxidálószerként használhatunk hidrogénperoxidot, persavakat, perésztereket, például perecetsavat, trifluor-perecetsavat, monoperftálsavat, m-klór-perbenzoesavat és észtereiket, ózont, dinitrogén-tetrao- 30 xidot, jodozilbenzolt, N-klór-szukcinimidet, 1-klórbenztriazolt, nátrium-hipokloritot, kálium-peroxodiszulfátot, t-butil-hipokloritot, tetrabutil-ammónium-perjodátot vagy -permanganátot, nátrium-metaperjodátot, szelén- vagy mangán-dioxidot, cerammo- 35 nitrátot, krómsavat, klórt, brómot, diazabiciklo[2,2,2]oktán-b(óm-komplexet, dioxán-dibromidot, piridinium-bromid-perbromidot, szulfuril-kloridot, 2-arilszulfoml-3-aril-oxaziridint, titán-tetraizopropilátot/terc-butil-hidroperoxidot (adott esetben D-, ill. 40 L-borkősav dialkil-észtereinek és meghatározott mennyiségű víz hozzáadásával). Ugyanígy izolált, adott esetben immobilizált oxidáló enzimeket vagy mikroorganizmusokat is használhatunk oxidálószeiként 45 Az oxidálószereket ekvimoláris mennyiségben, adott esetben 5-10 mól%-os feleslegben alkalmazzuk, ha T= -SO-csoporttá oxidálunk. A (Hí) általános képletű intermedier benzimidazolszármazékok ismertek vagy ismert eljárások analógi- 50 újára állíthatók elő. A (H) általános képletű vegyflletek például úgy állíthatókelő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket széndiszulfiddal reagáltatjuk alkálifémhidroxid jelenlétében, vagy kálium-etil-xantogenáttal vagy tio-foszgénnel reagáltat- 55 juk. (Org. Synth, 2Q 56). _ Az X7 helyén hidroxikspportot és R6 és R7 helyéül hidrogénatomot tartalmazó (IH) általános képletű vegyületek előállíthatok (a (VÍH) általános képletű vegyületekből, ahol R8 és R8, valamint R10 jelentése a 60 fenti, átrendeződéssel, például ecetsav-anhidriddel vagy trifluor-ecetsav-anhidriddeL Ha az X2 helyén hidroxiksoportot tartalmazó (IH) általános képletű vegyükteket halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy egy más nukleofil leold- 65 ható kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel, például 2
