200335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200335 B paratoluol-szulfonil-kloriddal kezeljük, akkor X2 helyén nukleofil kilépőcsoportot tartalmazó (IH) általános képleté vegyieteket kapunk. A (III) általános képleté közbenső termékeket ismert eljárásit analógiájára állíthatjuk elő, például The Chemistry of Heterocyclic Compounds-Pyridine and its Derivatives 2. és 3. részkötet, E. Klingsbert Ed., Interscience Publishers, 1962. A (ül) általános képleté vegyieteket, ahol X2hidroxicsoportot jelent, például az 1. reakció vázlat szerint állíthatjuk elő. A 2. reakcióvázlat segítségével példái olyan (nn általános képleté vegyieteket állítunk elő, ahol X2 jelentése hidroxilcsoport, R8 jelentése klóratom és R1U jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alldlcsopnL Az X2 helyén klóratomot tartalmazó (ÜD általános képleté vegyieteket, amelyekben R8 és Rro közi az egyik klór- vagy brómatomot jelent és a másik alkilcsoport, előállíthatjuk a 3. reakcióvázlat segítségével, vagy a 4. reakcióvázlat révén. Az R10 helyén metilcsoportot tartalmazó (XXVII) képleté vegyietek előállítása 2,5-dimetil-piridin- ■ brómozásával ismert az irodalomból (Abblard és társai, Bull. Soc. Chim. France 1972.6. szám, 2430). Az új (I) általános képleté vegyietek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen gátolják a gyomorsav-efválasztást, és ezenkívi kivló gyomor- és bél-védőhatást mutatnak. Gyomor- és bél-védőhatáson a gyomor- és béltraktus betegségének megelőzését és kezelését értjük, különösen a gyomor- és béltraktus gyulladásos betegségei és sérülései (példái Ulcus ventricii, Ulcus duódéi, Gastritis, gyomorsavtúltengés vagy gyógyszeres kezelést igénylő ingerlékeny gyomor, melyek előidézői példái a mikroorganizmusok, baktérium, toxinok, gyógyszerek, példái gyulladásgátlók és reuma elleni szerek, továbbá vegyszerek, példái metanol, valamint gyomorsav vagy stressz-szituációk. Kiváló tulajdonságaik következtében az (I) általános képletű szubsztituált benzimidazolok és lárma- ' kológiailag elfogadható sóik kiválóan alkalmasak a humán és állatgyógyászat terietén, különösen a gyomor és bél-betegségek kezelésére és megelőzésére, valamint a ti magas gyomorsav elválasztáson alapuló betegségek kezelésére, illetve megelőzésére. Azt találtuk, hogy a Colon-K+-ATP-áz (lásd Gustin, Goodman, J. Bioi. Chem. 256 /1981/ 10651- 10656) in vitro gátolható olyan vegyietekkel, amelyek az (I) általános képletű vegyietek savas kezelésével (példái nátrium-acetát/HCl-pufferrd kb. 4- 5,5 pH-értéknél) keletkeznek. Az ilyen árgtolmMsi termékek in vivo is keletkezhetnek, amitor az (I) általános képletűvegyietek áthaladnak a gyomor-bél traktuson. Hogy milyen mértékben keletkeznek, azt a szubsztitúciós mintától és a pH-tóI függ. A Colon-K*-ATP-áz-nak lényeges befolyást tulajdoitanak a bél nyálkahártyán lévő elektrolit egyensúlyra. A Colon-K+ATP-áz gátló anyagok, mint amilyeneket fent említettünk, ennélfogva be tudnak avatkozni ebbe az egyensiyba, és a zavart elektrolitegyensúllyal járó betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány szerint tehát az (I) általános képlei vegyieteket, illetve ezek savaddíciós sóikat hasmenés megbetegedések kezelésére is használhatjuk. 3 Ilyen betegségek a gyulladásos bélmegbetegedések, példái kolera, paratifusz, utazásos hasmenés vagy az, elválasztást fokozó hasmenésformák, valamint a Colitis icerosa és regionális enteritisz. Az (I) általános képletű vegyieteket a fent megadott betegségek kezelésére és megelőzésére is alkalmazzuk. A találmány szerint gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmasak. Ezek a gyógyszerkészítmények egy vagy több (lp általános képlei vegyietet és/vagy farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk eló. A hatóanyagokat megfelelő gyógyászati segédanyagokkal összekeverve tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában alkalmazzuk, ahol a hatóanyagtartalom előnyösen 0,1 és 96 tömeg% között változhat A szakember számára nyilvánvaló, hogy milyen segédanyagokat használ a kívánt gyógyszerkészítmény előállításához. Oldószerek, gélképzők, kúpalapanyagok, tabletta-segédanyagok és hordozók mellett például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátlókat, ízjavítókat, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy színezékeket is alkalmazhatunk. A hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, előnyös az orális adagolás. Általában a humán gyógyászatban előnyösnek mutatkozik, a hatóanyagokat vagy hatóanyagot orális adagolásnál napi dózisban 0,01-20 mg/testtömegkg dózisban, adott esetben több, előnyösen 1-4 egyszeri adagban adagolni a kívánt eredmény eléréséhez. Parenterális alkalmazásnál hasonló, illetve különösen intravénás adagolásnál rendszerint alacsonyabb dózisok alkalmazhatók. A szükséges optimális dózis megállapítása és az alkalmazás módja a szakember tudásához tartozik. Amennyiben a találmány szerint előállított vegyületeket és/vagy sóikat fent megadott betegségek kezelésére használjuk, akkor a gyógyászati készítmények más gyógy szercsoportok egy vagy több farmakológiai komponenseit is tartalmazhatják, például antacidokat, például alumínium-hidroxidot, magnézium-alumínátot, nyugtatókat, például benzodiazepineket, például diazepámot, görcsoldókat, például bietámiverint, kamilofint, antikolinergiás szereket, például axifenciklimint, fencarbamidot, lokális anesztetikumot, például tetrakaint, prokaint, adott esetben gyomor antagonistákat, fennen tumokat, vitaminokat vagy aminosavakat is adagolhatunk. Az orális adagolásnál a hatóanyagokat a szokásos adalékokkal, például hordozókkal, stabilizátorokkal vagy inert hígítókkal összekeverjük és ismert módszerekkel alakítjuk Id a megfelelő adagolási formát, például tablettát, drazsét, kapszulát, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat, vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat Inert hordozóként alkalmazhatunk például gumiarábikumot, magnéziumot, magnézium-karbonátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, különösen kuKoricakeményítőt Ezután száraz vagy nedves granulálás következhet Olajos hordozóként vagy oldószerként például növényi és állati olajokat 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
