200327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinhatású, piridilcsoporttal és tetralincsoporttal diszubsztituált acetilének és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200327 B um-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot frakcionált desztillációnak vetjük alá. A kívánt vegyületet színtelen olajként nyeljük ki. NMR (CDCb: 6 1,30 (6H, s), 132 (6H, s), 1,70 (4H, s), 233 (3H, s), 6,98 (1H, d, J=7Hz), 7,14 (2H, s), 733 (1H, d, J=7Hz) ppm. 6. példa 1.1.4.4.7- Pentametil-6-acetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 13,72 g (1023 mmól) alumíni um-klorid 40 ml diklór-etánnal készített szuszpenziójához argon atmoszférában jég-aceton hűtés mellett keverés közben 1 óra alatt hozzáadjuk 17,11 g (8436 mmól) 5. példában készített 1,1,4,4,6-pentametil-133,4-tetrahidro-naftalin 10 ml diklór-etánnal készített oldatát. A hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük további 3 órán keresztül, majd jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 75 ml meúlén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és néhányszor vízzel, majd telített nátrium-hidogén-karbonát-oldattal és telített • nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot golyós hűtőcsövön át desztilláljuk (70 *C, 0,15 mm). A kívánt vegyületet alacsonyan olvadó sárga szilárd anyagként nyeljük Id. NMR (CDCb: 8 1,30 (6H, s), 132 (6H, s), 1,70 (4H, s), 231 (3H, s), 239 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,69 (1H, s) ppm. 7. példa 1.1.4.4.7- Pentametil-6-etinil-l 33,4-tetrahidro-na ftalin 794,2 mg (7,8486 mmól) diizopropil-amin 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában keverés közben -78 ‘C-on cseppenként hozzáadunk 4,9 ml 1,6 mólos (7,84 mmól) hexános n-butil-lítium oldatot. Az oldatot -78 *C-on 135 órán keresztül kevertetjük, majd kanül segítsé- ’ gével hozzáadjuk 13 g (7,7749 mmól) 1,1,4,4,7-pentameül-6-acetil-133,4-tetrahidro-naftalin 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 ‘C-on egy órán keresztül kevertetjük, majd hozzáadunk 13134 g (7,6117 mmól) dietil-klór-foszfátot A hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. Ezt az elegyet ekkor kanül segítségével lítium-diizopropil-amid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk -78 *C-on. A lítium-diizopropil-amidot a fentebb már ismertetett módon készítjük; 13884 g (15,6972 mmól) diizopropil-amint és 10 ml 1,6 mólos (16 mmól) n-butil-lítiumot hexánban keverünk össze. A hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 15 (kán keresztül, majd 50 ml vízzel a reakciót befagyasztjuk és pH= 1 értékig 3 n sósavval savanyítjuk. Az elegyet ekkor háromszor 75 ml petroléterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát és telített nátrium-klóid oldattal mossuk, majd magnéziüvszulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilícium-dioxidon, eluálószerként 3%-os etií-acetát/hexán keveréket használunk). 7 Ezután golyós hűtőcsövön át desztilláljuk 50 *C- on 0,05 mm-en és a kívánt vegyületet színtelen olaj-. ként nyeljük ki. NMR (CDCb: 8 1,28 (12H, s), 1,67 (4H, s), 1,42 - (3H, s), 330 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,44 (1H, s) ppm. 8. példa Etil-6-klór-nikotinát 15,75 g (0,1 mól) 6-klór-nikotinsav, 6,9 g (0,15 mól) etanol, 22,7 g (0,11 mól) diciklohexil-karbodiimid és 3,7 g (0,03 mól) dimetil-amino-piridin 200 ml metilén-kloriddal készített elegy ét melegítjük és 2 (kán keresztül forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás eljárásnak vetjük alá és így a kívánt vegyületet alacsonyan olvadó fehér szilárd anyagként nyerjük ki. NMR (CDCb: 81,44 (3H, t, J=6,2Hz), 4,44 (2H, q, J=6,2Hz), 7,44 (1H, d, J=8,lHz), 8,27 (1H, dd, J=8,lHz, 3Hz), 9,02 (1H, d, J=3Hz) ppm. A fenti eljárást alkkmazhatjuk a többi halogénnel szubsztituált sav észteresítésére is. 9. példa Etil-6-[2-(53,8,8-tetrametil-5,6,7,7-tetrahidn>-naf talin-2-il)-etinil]-nikotinát Az ehhez a reakcióhoz használt edényeket lángban vákuumban szárítjuk és valamennyi műveletet oxigénmentes argon vagy nitrogén atmoszférában végzünk. 417,6 mg (1,9667 mmól) 1,1,4,4-tetrametil-133,4-tetrahidro-6-etinil-naftalin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 *C-on cseppenként hozzáadunk 13 ml 1,6 mólos (2,32 mmól) hexános n-butil-lítiumot Ezt az elegyet 0 ‘C-on 10 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, végül újra 0 ‘C-ra hűtjük és ekkor kanül segítségével hozzáadjuk 294 g (2,1279 mmól) izzított cink-klorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát Az elegyet 0 *C-on 45 percig, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük. 361,1 mg (1,9455 mmól) etil-ó-klór-nikotinát 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát kanül segítségével hozzáadjuk 420 mg (03635 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük, majd kanül segítségével hozzáadjuk a fentebb készített alkinil-cink oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 70 (kán át kevertetjük, majd vízzel és 30 ml 3 n sósavval állítjuk le a reakciót. A kapott elegyet háromszor 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát és .telített nátrium-klorid oldattal mossuk, azután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatot szűrjük és vákuumban besűrítjük. Akapott nyersterméket gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilícium-oxid, 10%-os etil-acetát hexánnal eluálva), aajd etil-acetái/hexán keverékből átkrisfályosítjuk, a kívánt vegyületet 293%-os hozamban, halvány krémszínű szilárd anyagként nyerjük ki. NMR (CDCb: 8 1,28 (6H, s), 130 (6H, s), 1,43 (3H, t, J=7,lHz), 1,69 (4H, s), 4,42 (2H, q, J=7,lHz), 731 (1H, d, J=8,3Hz), 7,38 (1H, d, J=83Hz), 7,59 (1H, d, J=83Hz), 7,60 (1H, s), 838 (1H, dd, J=8,3Hz, 23Hz), 930 (1H, d, J=23Hz) ppm. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
