200325. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinon-származék előállítására
HU 200325 B A találmány tárgya új eljárás (I) képletű 4-acil-oxiazetidinon-származék előállítására, ahol R3 fenílsqportot jelent E vegyűletet általában a megfelelő (II) képletű 4- acil-azetidinon-származék—ahol R3 jelentése a fenti —oxidálása útján állítják elő ismert, például a Hanessian S. és munkatársai által leírt reakció segítségével (J. Am. Chem. Soc. 107.1438). A képződött (I) képletű vegyület hasznos közbenső termék baktériumellenes penemvegyületek előállításához (például 2.111.496-B. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az oxidációhoz szövés persavakat, mint monoperftálsavat vagy m-klór-perbenzoesavat használnak. Bár az ilyen reagensek önmagukban csak gyengén savasak, redukciójuk következtében a megfelelő, viszonylag erős karbonsavakká alakulnak át Ezért a szerves persavak nem oxidálják hatásosan a savas körülmények között különösen bomlékony vegyületeket, mint például a (II) képletű 4-acil-azetidinon-származékot Emiatt az alkoholos funkciót savas közegben stabil védőcsoporttal meg kell védeni: erre a célra általában a tere-butil-dimetil-szilil-csoport használatos [Shiczaky M, Ishida N, Maruyama H, Hirahoka T, Tetrahedron 32,2399 (1983); Maruyama H, Shiozaky M, Hirahoka T, Bull Chem. Soc. Jpn. 58,3264 (1985); Chiba T.NákaiT,Chem. Lett 651 (1985)]. A fenti szililcsoportot bevezető vegyületek az alkoho-. los funkció regenerálásához szükséges tetrabutil-ammónium-klorid költséges volta miatt komoly hátrányt jelentenek az (1) képletű közbenső termékből előállítandó baktériumellenes vegyületek ipari szintű előállításánál. Esetenként kálium-peroxi-monoszulfátot is használnak ketonok éterekké történő oxidációjához, de e vegyűletet, amelyet általában savakkal, mint KHS04-tal, sőt kénsavval együtt használnak, alig hatásos savas körülmények között bomlékony vegyületekkel szemben. Találmányunk célkitűzése ezért egyszerű és olcsó eljárás kidolgozása a (II) képletű 4-acil-azetidinonszármazék (I) általános képletű 4-acil-oxi-azetidinon-származékká történő oxidálására; a találmány szerinti eljárás nem védett alkoholos funkciót tartalmazó vegyületek oxidálására is alkalmas. Az irodalomban oxidálószerként ismertetett persavak jó része a kereskedelemben nem kapható, így azokat külön elő kell állítani, ami nagyban megnöveli az ilyen eljárások idő- és költségigényét. A kereskedelemben hozzáférhető persavak túl költségesek nagyüzemi felhasználáshoz, vagy pH-júk olyan alacsony, hogy megbonthatják a kiindulási anyag, illetve a termék ß-laktüm gyűrűjét. További célkitűzésünk, hogy a találmány szerinti eljárás ne okozzon korróziós és biztonsági problémákat, amelyek szerves persavoldatok használatakor általában jelentkeznek—azaz ne veszélyeztesse a dolgozók egészségét, és tegye lehetővé a biztonsági berendezések költségeinek csökkentését E kívánalmaknak eleget tesz az (I) képletű 4-aciloxi-azetidinon-származék — ahol R3 fenilcsoportot jelent—találmány szerinti előállítása, mely szerint a megfelelő (II) képletű 4-acil-azetidinon-származékot — ahol R3 jelentése a fenti — szerves vagy szervetlen petsavak alkálifém- vagy alkáliföldfémsóival 1 oxidáljuk, kétfázisú rendszerben. A kétfázisú rendszer a) (II) képletű acil-azetidinont és vízzel nem elegyedő közegben oldott óniumsót tartalmazó serves fázisból és b) szerves vagy szervetlen persav alkáli- vagy alkálifökifémsóját tartalmazó vizes oldatból áll. A találmány szerinti eljárással oxidálható (II) képletű 4-acil-azetidinon-származékban R3 fenilcsoportot jelent A (II) képletű kiindulási anyag ismert vegyület vagy az irodalomból, mint a fenti közelményekből vagy «gahwriaimi leírásokból ismert eljárásokkal előállítható. Az új eljárással, melynek lényege az, hogy oxidálószerként persavak helyett szervetlen vagy szerves persavak alkálifém- vagy alkáfiföldfémsóit alkalmazzuk, rövidebb reakcióidő alatt és/vagy olcsóbban, jóval nagyobb produktivitással állíthatjuk elő az azetidinon-származékot mint az ismert eljárásokkal. Az (I) képlet magában foglalja az összes optikai izomer (racém vagy optikailag aktív) formát Az azetidinon előnyös konfigurációja 3R.4S és a láncbeli, hidroxilcsoportot hordozó szénatomé R, úgyhogy az (I) képletű vegyületből származó penemvegyületek végső, előnyös sztereokémiája [5R,6S, (ÍR)]. A reakcióban óniumsóként (ül) általános képletű kvatemer ammóniumsó használható, ahol M jelentése nitrogénatom, A* szervetlen stabil aniont mint Q*- vagy HSO4' iont jelent, R4, Rs, Ró és R7 azonos vagy különböző lehet és összesen 10-25 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelentenek. A reakcióban előnyösen használható jellemző óniumsó a dimetil- [dioktadccil (75%) + dihexadecil (25%)]-ammónium-klorid (ARQUAD 2HT márkanéven kapható) és metil-trioktil-ammónium-klorid (ALIQUAT 336 márkanéven kapható). Oldószerként vízzel nem elegyedő oldószer, mint etil-acetát vagy kloroform használható. A reakcióban oxidálószerként bármely szerves vagy szervetlen persav alkálifém- vagy alkáliföldfémsója alkalmazható. A stabilitásra és a mérsékelt árra való tekintettel különösen előnyös a kálium-peroxi-monoszulfát és a savas magnézium-monoperoxiftalát-hexahidrát (H- 48 márkanéven kapható). A reakciót a kétfázisú keverék erőteljes keverése közben mintegy 5-60 *C, előnyösen 15-45 *C között hajtjuk végre. A szerves fázisban a (II) képletű 4-acilazetidinon koncentrációja mintegy 2-25 tömeg%. A vizes fázisban a peroxivegyület koncentrációja mintegy 2-5 tömeg% lehet és mennyisége 1-5 mól a (n) általános képletű 4-acil-azetidinon 1 móljára vonatkoztatva. Az oldat savassága tovább szabályozható azáltal, hogy a peroxivegyületet nem vízben, hanem pufferoldatban, például mintegy 7-es pH-jú nátriumfoszfát-oldatban oldjuk. A reakcióidő körülbelül 5- 48 óra, függően a választott körülményektől. A reakció lezajlása után az (I) képletű vegyűletet szokásos eljárással izoláljuk. A találmány további bemutatására szolgálnak a következő példák anélkül, hogy a találmány hatókörétkorlátoznák. A kitermelések olyan tiszta termékre vonatkoznak, amelyek vékonyrétegkromatógráfiávgi egyetlen foltot adnak (Merck F-254 szilikagéllemez etil-acetát/heptán 9:1 eluens; foltok kimutatása UV-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
