200325. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinon-származék előállítására
3 HU 200325 B fényből 254 nm-nél). 1-példa Hőmérővel, visszafolyó hűtővel és mágneses keverővei felszerelt 50 ml-es kétnyakú kxnbilda bemérünk 440 mg (3S,4S)-4-benzoil-3-[(lR)-hidroxietíI]-azetidin-2-ont (2 millimól). 34 ml etil-acetátot, 50 mg dimetil-[dioktadecil C75%) + dihexadecil (25%)]-anunAiium-kloridot (mintegy 0,1 millimól), 14 ml&6 pH-jú nátrium-foszfát puffert és l,47gCAROAT* *-t; a keverék 41,5% kálium-peroxi-monoszulfátot (4 millimól), valamint KHSCU-ot és K2SO4-ot tartalmaz. A keveréket élénk keverés közben 40 'C- ra melegítjük és 9 órán át ezen a hőmérsfedeten tartjuk. Ezután a két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist telített hidrogén-karbooát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 310 mg sárgás szilárd anyagot kapunk, pentánnal mosva 273 mg ßS,4S)-4-benzoüoxi-3-[( 1 R)-hidoxi-etil]-azetidin-2-onhoz jutunk (kitermelés: 58%); olvadáspont: 149-151 *C (etil-acetát/pentán elegyből kristályosítva); teljes reakcióidő: 14-15 óta, maximális elegytérfogat 19-20 ml; produktivitás: ~1 g/óra/liter termék. [a]a= +101f (x= 1, perovoX; *HNMR (CDCb, 300 MHz): delta» 138 (3H, d), 3,11 (1H, széles), 339 (1H, dd, J=l,lHz), 7,17 (1H, széles). 7,47 7162 és 8,05 (5H, mm); Tömegspektrum (C J. izobután): m/e= 235 (M*). 2. példa Megismételjük az 1. példa eljárását, de a CAROAtm 138 g savas magn&um-monoperoxiftalát-hexahidráttal (H-48; 4 millimól) helyettesítjük, 20 ml 6,6 pH-jú nátrium-foszfát puffert használunk és a reakcióidőt 10 órára hosszabbítjuk meg. 264 mg (3S,4S)-4-benzoil-oxi-3-[(lR)-hidroxietil]-azetidin-2-ont kapunk (kitermelés: 56%). Tbljes rcakciőidó: 15-16 óra; maximális elegytérfogat 25- 26 ml; produktivitás: -0,7 g/óra/1 termék. 3. példa (Összehasonlító) Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mágneseskeverővei ellátott 50 ml-es kétnyakú lombikba bemérünk 440 g (3S,4S)-4-benzoU-3-[(lR)-hidroxi-etil]azetidin-2-ont (2 millimól), 10 ml kloroformot és 133 g 90% m-klór-perbenzoesavat (8 mfllimól) és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 60 óráig keverjük. Ezután az oldatot egymás után telített vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes kaleium-klorid felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 180 mg tiszta (3R,4S)-4-benzoil-oxi-3- [(lR>hidraxi-etil]-azetidin-2-ont kapunk (kitermelés: 38%). Az összehasonlítás egy peracid által okozott korrózió között leginkább az említett vegyültek oldatainak pH-ja bemutatásával végezhető. Sajnos a találmány szerinti eljárásban alkalmazott sók (káliummonoperoxiszulfát, vagy Caroar, és magnézhunmonoperoxiftalát) esetében az ilyen összehasonlítás egyáltalán nem könnyű, mert lehetetlen, vagy legalábbis igen nehéz a megfelelő persavák (monoperoxi-szulfonsav és monoftálsav) vizes oldatát szennyeződés nélkül elkészíteni. Mindkét említett persav dibázisú, melyeknek első disszodációs konstransa (Ki) lényegesen magasabb, mint a második (K2), így a Ki értékek sokkal inkább felelősek a vegyflletckaciditásáért Ismert továbbá, hogy kétbázisú savak monope- ^ roxidált származékának t > ében Ki nagymértékben hasonlít a megfelelő, nem peroxidált sav (ezesetben kénsav és ftálsav) Ki felékéhez. át rifa/yirr* vqlő yMnwiri ta /VgewhymnlMc jS Ir/WHftfgarf az Milfait két SÓ nhtafánnlr acidütása és kénsav és ftálsav ekvimoláris oldatának nrírfiwtgfl Irftr/Vt At rttgwhmnnlftő virggálatnlr ererfményei a következők: Vegyület Koncentráció pH Caroat* 03n>ól(mintKHSOs) 13 Kénsav 03 mól 03 Magnézium-monoperoxiftalát 03 mól (mint ArCOsH) 3,85 Ftálsav 0,03 mól 2,05 A legkedvezőbb esetben, mely a Caros*, a különbség a pH-ban egy egység, ami 10-szer kisebb aciditást jelent, mint a kénsav ekvimoláris oldatáé, a fentiek tehát szemléltetik, hogy a korrózió a találmány szerinti sók esetében lényegesen kisebb, mint a savaknál. 4. íös^dmonlftő) példa~ monoperitálsav álkai- XD82SftSä 25 ml-es kétnyakú, hómérővel és mágneses keverővei ellátott lombikba 5 ml vizet és 1,06 g( 10 mmól) nátrium-karbonátot teszünk. Miután a karbonát só teljesen feloldódott, az elegyet körülbelül 5 'C-ra hűljük, és hozzáadunk 136 ml 30%-os hidrogén-peroxidot (12 mmól), mtgd részletekben, a hőmérsékletet 5 *C és 10 *C között tartva 1,48 g (10 mmól) porított flálsavanhidridet. Az elegyet fél órát keverjük ezen a hőmérsékleten, majd beleöntflnk 63 ml etil-acetátot, és ezt követően igen óvatosan hozzáadunk 4 ml 0 *C- ra hűtött 30%-os kénsav-oldatot A két réteget összerázzuk és elkülönítjük; a vizes réteget kevés etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot egyesítjük a szerves réteggel, amelyet ezután kétszer 4 ml 40%-os amnKmium-szmranmrnossutes í g vízmentes ratnuin* szulfát fölött szárítunk 16 órát Szűrés után körülbelül 7 ml oldatot kapunk, ami 4 mmől moooperftálsavat tartalmaz. Akitermelés ftálsavanhidridre számítva 40%. A kapott oldatot 440 mg (2 mmól) 3S,4SH-benzoil-3-/(lR)-hidroxi-ctil/-azetidin-2-on-nal együtt egy lombikba tesszük és 18 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakció kezdetben exoterm, és a hőmérséklet 40 ’C-ig emelkedik. A reakció végén a sok kicsapódott ftálsavat tartalmazó reakcióelegyet elváf «■■■* At Hl I* «ti fii« Ám Kirí wmáw laSZtOtOlCStluC OOuuK, CS VCuiCQ UaUlUQi^IlKUXjgClr' karbonát-oldattal mossuk addig, amíg a mosófolyadék gyengén lúgos lesz, majd kevés konyhasó-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és szobahőiméraéldeten csoflocenteu nyomáson DeptmnjuJc. j.J4 «ermétebpudc. A reakció végrehajtásához szükséges teljes reakcióidő 44-45 óra és legfeljebb körülbelül 19-20 ml férfirgrathan Ennek alapján * malrrió pmduktivitása — ami befolyásolja az eljárás gazdasá-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
