200316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-fenil-csoportot tartalmazó retinsav származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200316 B 22.2196-2201) állapította meg. Cikkükben leszögezték, hogy az omitin dekarboxiláz (ODC) aktivitása a poliamin bioszintézist megelőzően megnőtt. Másutt megállították, hogy a poliamin szintézis növekedése a sejtburjánzással együtt jár ill. azzal összefügg, így ha az ODC aktivitását meg tudják gátolni, a sejt túlburjánzás megváltoztatható. Bár az ODC aktivitás okai ismeretlenek, tudjuk, hogy a 12-0-tetradekanoil-forbol-13 -acetén (IPA) ODC hatást indukál. Aretinsav meggátolja azt, hogy a IPA kiváltsa az ODC hatást A találmány szerinti vegyületek szintén meggátolják azt hogy a IPA kiváltsa az ODC aktivitást mint azt a Cancer Res. 1975. 1662-1670. oldalán leírt kísérlettel lényegében azonos kísérlettel bizonyítottuk. Várható, hogy a találmány szerinti vegyületek számos kémiai szintézis módszerrel elóállíthatók. A találmány szerinti vegyületek előállításának szemléltetésére bemutatunk néhány lehetséges változatot melyekkel e vegyületeket előállítottuk. A leírt eljárások lényegének figydembevételével az adott területen jártas szakember bármely más, találmány szerinti (I) általános képlett! vegyületetelő tud állítani, ezért nem . kívánjuk a találmányt az itt leírt speciális kiviteli módokra korlátozni. A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük. Az 1. reakcióvázlaton szereplő (2) általános képlett! vegyületben X jelentése brómatom vagy jódatom, előnyösen jódatom. R jelentése a fenti teakcióvázlaton rüvidszénláncú alkilcsoport. A (2) általános képlett! vegyületek a megfeleld savakból állíthatók elő. Ezek a savak ((I) általános képlett! vegyületek) kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Az észterezést úgy hajtjuk végre, hogy a savat egy megfelelő alkohol olatában, tionü-klorid jelenlétében refluxfeltét alatt forraljuk. 2-S órás refluxfcltét alatti forralás után a kívánt észtert kapjuk. Az észtert ismert módszerekkel választjuk és tisztítjuk. A (3) képletű vegyület az Aldrich Chemical Com- ' pany Beta-Ionone néven forgalmazott terméke. Az acetilén-csoportot lítium-diizopropil-amiddal vagy hasonló bázissal vihetjük be alacsony oldószerben, így például egy dialkil-éterben vagy ciklikus éterben, mint a tetrahidrofurán, pirán vagy hasonló, hathatjuk végre. Ügy is eljárhatunk, hogy a lítium-diizopropil-amidot helyben állítjuk elő oly módon, hogy diizopropilamint vízmentes oldószerhez, pélkdául tetrahidrofuránhoz keverünk, az oldatot lehűtjük -60—50 *C hőmérsékletre inert atmoszférában. Ezután megfelelő oldószerben egy alkü-lítium-vegyület, például N-butil-lítium ekvimoláris mennyiségét adjuk az elegyhez hűtés közben és megfelelő ideig keveijtt, amíg lítium-diizopropil-amid (LDA) nem képződik. A (3) képletű ketont (leglaább 10%-os mólfeleslegben) ezután feloldjuk, az oldatot az LDA elegy hőmérsékletére hűtjük, és hozzáadjuk az LDA elegyhez. Rövid keverés után az elegyet dialkil-klórfoszfáttal, előnyösen dietil-klőrfoszfáttal keceljük, mely vegyületet kb. 20% mólfeleslegben alkalmazunk. A reakcióelegyet ezután fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt az oldatot ezután egy második lítium-diizopropil-amidos oldathoz adjuk (kb. 2 3 mólekvivalens mennyiségű), melyet in situ állítottunk elő inert, előnyösen argon atmoszférában, alacsony hőmérsékleten (például -78 *C-on), egy vfemenetes oldószert alkalmazva. Ezután a reakcióelegyet ismét szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten hosszú ideig, előnyösen 10-20 óráig, még előnyösebben 15 óráig keverjük. Az oldatot ezután megsavanyítjuk, és a (4) képletű vegyületet szokványos módszerekkel kinyerjük. Az (5) képletű vegyületeket víz és oxigén kizárása mellett állítjuk elő. Oldószerként egy vízmentes, éter típusú oldószert, pédlául egy dialldl-étert vagy ciklikus étert, mint például fúránt vagy piránt, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Először a (4) képfetű vegyület oldatát állítjuk elő inert atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában, majd egy erős bázist, például N-buúl-lítiumot adunk hozzá (kb. 10%-os mólfeleslegben). A reakciót alacsony hőmérsékleten, -10 - +10 *C hőmérsékleten, előnyösen 0 *C hőmérsékleten indítjuk meg. A reakcióelegyet rövid ideig keverjük, kb. 30 perc - 2 óra közötti időtartamig, majd ömlesztett cink-ldorid és a reakcióelegy oldószerének oldatát adjuk hozzá. A cink-ldoridotkb. 10%-os mólfeleslegben használjuk. A kapott reakcióelegyet további 1-3 órán keresztül keverjük ugyanazon a hőmérsékleten, amelyen a reakciót elindítottuk, majd a hőmérsékletet kb. szobahőmérsékletre emeljük, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk kb. 10-40 percig. A (6) általános képletű vegyületek előállítására a halogénezett benzoésav-aUdlésztert vízmentes oldószerben oldjuk. Az észtert a (4) képletű vegyületre számítva körülbelül ekvimoláris mennyiségben használjuk. Ezt az oldatot a reagensekre számítva kb. 5- 10 mől% mennyiségű tetrakisz-trifenil-foszfinpalládium és az előbbiekben alkalmazott oldószer szuszpenziójához adjuk kb. -10-+10 *C hőmérsékleten. A kapott elegyet rövid ideig, kb. 15 percig keverjük. Az így előállított elegyhez ezután az (5) képletű vegyület előzetesen elkészített oldatát adjuk szobahőmérsékleten. Ezt az oldatot hosszú ideig, kb. 15- 25 óráig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegy hez egy savat adunk, a terméket elválasztjuk, szokványos módszerekkel tisztítjuk, így a (6) általános képletű vegyüeltet kapjuk. A (7) általános képlett! savak, és amidok a (6) általános képletű vegyietekből állíthatók elő. Egy alkálifémet tartalmazó bázissal végzett elszappanosítás után a savat kapjuk. Például egy (6) általános képletű észtert egy poláris oldószerben, például egy alkanolban oldhatunk, előnyösen inert atmoszférában, szobahőmérsékleten, majd hozzáadhatjuk a bázist, például a kálium-hidroxidot kb. háromszoros mólfeleslegben. Az oldatot hosszú ideig, kb. 15-20 óráig keverjük, lehűtjük, megsavanyítjuk, és a hidrolízis termékét szokványos módszerekkel elválasztjuk. Az amid bármely az amidképzésre ismert, megfelelő módszerrel képezhető. Az ilyen vegyületek előállítására eljárhatunk oly módon, hogy először egy savkloridot állíthatunk elő, majd a kloridot ammónium-hidroxiddal vagy egy megfelelő am innal kezeljük. Például a savat egy alkoholban oldott bázissal, pél4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
