200316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-fenil-csoportot tartalmazó retinsav származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200316 B dául etanolos kálium-hidroxiddal kezeljük (kb. 10% mólfeleslegben alkalmazzuk), és kb. fél órán keresztül reagál tatjuk a reagenseket Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot egy szerves oldószerrel, például éterrel felvesszük, diaDdl-formamidot majd tízszeres fölöslegben oxalil-klorídot adunk hozzá. Az elózó reakciósorozatot alacsony hőmérsékleten, -10-+10*C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az utolsó lépésben kapott oldatot ezután ezen az alacsony hőmérsékleten keverjük 1-4, előnyösen 2 órán keresztül Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot inert szerves oldószerrel például benzollal vesszük fel, kb 0 *C hőmérsékletre hűtjük, és konc. ammónium -hidroxidot adunk hozzá. A kapott elegyet alacsony hőmérsékleten 1-4 órán át keverjük, és a terméket ismert módszerekkel nyerjük ld belőle. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. nélda 4-jód-benzoésav-etilészter 10 g (4032 millimól) 4-jód-benzoésav (Alfa Products Thiokol/Ventron Division) és 100 ml vízmentes etanol szuszpenziójához 2 ml tionil-kloridot adunk. Ezt az elegyet ezután refluxfeltét alatt 3 órán keresztül forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a mardékot 100 ml éterben oldjuk fel. Az éteres oldatot telített nátrium-hidrokarbonát és nátrium-klórid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kugelrohr feltéttel (100 *C, 73,15 Pa) desztilláljuk, így 9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. PMR (CDCb: 1,42 (3H, L J-7 Hz), 4,4 (2H, q, J- 7Hz, 7,8 (4H, s) A fenti eljárást követjük, de 2-jód-benzoésavat ill. 3 jód-benzoésavat alkalmazunk kiindulási anyagként, és így a következő vegyületeket állítjuk elő: 3-jód-benzoésav-etilészter PMR (CDCb): 1,4 (3H, t, J-7Hz), 437 (ÍR, q, J- 7Hz), 7,12 (1H, l J-8Hz), 7,95 (2H, m), 837 (1H, s) 2-jód-benzoésav-etilészter PMR (CDCb): 1,4 (3H, t, J-8Hz), 435 (2H, q, J- 8Hz), 735 (2H, m), 7,65 (2H, m) A fenti eljárást követve a találmány szerinti öszszes észter előállítható. 2. példa 1 -(2 ’ ,6 ’ ,6’-trimetil-ciklohex-1 ’ -enil)-but-1 -én-3 -in 12,17 g (12037 millimól) diizopropil-amin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 *C hőmérsékletre hűtjük argon atmoszférában, és cseppenként 75 ml 1,6 M (120 millimól) n-butil-lítium hexános oldatát adjuk hozzá. Areakcióelegyet -78 *C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd -78 *C hőmérsékletre hűtött 21,99 g (11435 millimól) béta-ionon (Aldrich Chemical Company) és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. Ez az elegyet -78 *C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 21,73 (125,93 millimól) dietil-klórfoszfátot adunk hozzá, és hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjen 2 óm alatt. 5 Ezt az elegyet kanülön keresztül LDAoldatába vr zetjük, melyet úgy állítottunk elő, hogy 26,5 7 g (26237 millimól) diizopropil-amin és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát valamint 164 ml hexános 1,6 M koncentrációjú n-butil-lítium (262,4 millimól) oldatát -78 *C hőmérsékleten argon atmoszférában kevertünk fél órán keresztül. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen, 15 órán át keverjük, 250 ml 3 n sósav oldattal megsavanyítjuk, és pentánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 1 n sósav oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrokaibonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A terméket golyóshűtő alatt (50 *C, 133 Pa) pároljuk be és desztilláljuk, és így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. PMR (CDCb): 1,0 (2 Ob, s), 1,45 (2H, m), 165 (CH3, s), 1,92 (2H, m), 2,85 (1H, d, J-3Hz), 535 (1H, dd, J-16Hz, J-3Hz), 6,6 (1H, d, J-16Hz) 3. példa 4-(4’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-eniI)-but-3,-én-r -inil)-benzoésav-etilészter (1. számú vegyület) Az eljárás során használt összes edényt lánggá szárítottuk vákuumben, és az összes lépést oxigénmentes argon vagy nitrogénatmoszférában hajtottuk végre. 970 mg (53656 millimól) 2. példa szerint előállított acetilén-származék /(4) képletű vegyület) és 5 ml vízmenetes tetrahidrofurán oldatához 0 *C hőmérsékleten 3,6 ml 1,6 M (5,76 millimól) hexános n-butil-lítium oldatot adunk. Ezt a reakcióelegyet 0 *C hőmérsékleten keverjük 135 órán keresztül. Ezután kanülön keresztül 790 mg (5,7968 millimól) ömlesztett cink-klorid és 4 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 0 *C hőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 20 percen ál Ezután 133 g (5342 millimól) 4-jód-benzoésavetilészter és 4 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk kanülön keresztül 450 mg (03894 millimól) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium és 4 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 *C hőmérsékleten. Ezt az elegyet 0 *C hőmérsékleten keverjük 15 percig. Az elegyhez ezután az éppen előállított alkinilcink-klorid vegyület oldatát adjuk kanülön keresztül, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Az elegyhez ezután 30 ml 2 n sósav oldatot adunk, és 100 ml hexán keverékkel és 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogénkarbonát és nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva barna olajat kapunk. Ezt az olajatközepes nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (Waters 500,2x szilíciumdioxid töltet, 20% diklór-metán hexán keverékben oldva), így a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk. Hozam: 67%. PMR (CDCb): 1,05(2CH3,s), 135(3H,t,J-7Hz), 13 (2H, m), 1,75 (CH3, s), 2,0 (2H, M), 435 (2H, q, J-7Hz), 5,65 (1H, d, J-163 Hz), 6,70 (1H, d, J-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
