200316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etinil-fenil-csoportot tartalmazó retinsav származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200316 B A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, retinoidhoz hasonló hatással rendelkező vegyílletek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan (I) általános képlett! vegyílletek előállítására vonatkozik, ahol a retinsav savas csoportot tartalmazó részében lévő három olefin-kötést tartalmazó csoportot etinil-fenil-csoporttal helyettesítjük. Kísérleteink során úgy találtuk, hogy a retinsav ilyen jellegű szerkezeti módosításával a retinsavéhoz hasonló hatású vegyületeket nyerhetünk. Az 56-123.903. sz. japán szabadalmi leírás nematocid hatású vegyületeket ír le. a vegyületek 2-(2- (((1,1 -dimetü)-dimetil-szilil)-oxi)-etil-£Űfa-<4-(2,6,6- trimetil-ciklohexén-l-il)-3-butén-l-inil)-l-ciklopentén-l-metanol szerkezetűek, amelyen az l-(2,’6\6’trimetil-ciklohex-1 *-enil)-but-l-én-3-in szerkezeti egység szerepel. Azonban kizárólag ez a csoport hasonló a jelen leírásban és a fenti japán szabadalmi leírásban leírt vegyületekben. A jelen találmánynak a japán szabadalmi leírásban lefrt vegyietekhez hasonló vegyületek nem képezik tárgyát A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek képletében A jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil- vagy amino-karbonil-csoport A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek bőrbán talmak, példái akne, Darier betegség, pszoriázis, ichtiózis, ekcéma, felületi bőrgyulladás, és felhám rákbetegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek ízületi gyulladásos betegségek és egyéb immunológiai rendellenességek (például lupus erythematosus) kezelésére is alkalmasak, mivel a seb behegesedését elősegítik. A vegyületek továbbá alkalmasak a szem nedvesedésével kapcsolatos betegség kezelésére is. A találmány további tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagiént (I) általános képletű vegyietet tartalmaznak gyógyászatilag alkalmas segédanyaggal együtt A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képlei vegyietet - mely képletből A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom - egy (in) képletű vegyülettel tetrakisz-trifenilfoszfin-palládium jelenlétében egy megfelelő oldószerben reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott A helyében (1-4 szénatom os alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képlei vegyietet hidrolizissel savvá alakítunk; és kívánt esetben egy kapott savat egy bázissal, majd oxalil-kloriddal kezelünk és egy kapott savkloridot ammónium-hidroxiddal egy A helyéből amino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képlei vegyietté alakítunk. A találmány szerinti előnyös vegyietek azok, ahol a benzol-gyűrűn lévő etinil-csoporthoz képest a helyettesítő para helyzei, A jelentése -COOH, vagy 1-4 szénatomos alkil-észter. A legelőnyösebb vegyietek a 4-(4’-(2,6+,6f-trimetil-ciklohexil-l-enil)-but-3’-én-r-inil)-benzoésav -etilészter és a 4-(4’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)but-3’-én-r-inil)-benzoésav. A találmány szerinti vegyületeket szisztémikusan vagy topikálisan adhatjuk a betegeknek a kezelendő 1 betegségtől, a betegség kezelési módjától, a szükséges dózis nagyságától, és számos egyéb tényezőtől függően. Bőrbetegségek kezelése esetén általában előnyös, ha a hatóanyagot topikálisan adjuk a betegeknek, bár bizonyos esetekben, példái súlyos cisztás akne vagy pszoriázis esetén orálisan is adagolhatjuk. Bármely szokványos topikális készítmény, például oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs, tapasz vagy hasonló használható. Az ilyen topikális készítmények a szakirodalomban jól ismertek, példái a Remingt’s Pharmaceutical Science (17. kiadás, Mack Piishing Company, Easton, Pennsylvania) írja le készítésüket Topikális kezelés céljára a hatóanyagot por vagy spray, különösen előnyösen aerosol formájában is alkalmazhatjuk. Ha a hatóanyagot szisztémikusan használjuk, port, tablettát pirulát vagy hasonló készítményeket vagy szirupot elixirt készíthetünk belőle orális adagolás céljára. Intravénás vagy intraperitoneális kezelés céljára injekció formájában beadható oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk. Bizonyos esetekben a hatóanyagot kúp vagy bőr alá helyezhető, nyújtott hatású készítmény vagy intramuszkuláris injekció formájában készíthetjük ki. Az ilyen topikális készítményekhez egyéb gyógyhatású anyagokat is adhatunk, példái olyanokat amelyek a bőr kiszáradásának kezelésére alkalmasak, fényvédő hatásúak, a bőrbetegség kezelésére alkalmasak, megelőzik a fertőzést, csökkentik a gyulladást vagy irritációt és hasonlókat A bőrbetegség vagy egyéb más ismert vagy felfedezett a reünsavhoz hasonló vegyietekkel kezelhető betegségeket úgy kezelünk, hogy egy vagy több találmány szerinti vegyiét terápiásán hatékony dózisát adjuk a betegnek. A terápiás koncentráció az a koncentráció, amely az adott negatív állapotot pozitív irányban változtatja meg, vagy pedig visszaszorítja a betegség terjedését Bizonyos esetekben a találmány szerinti vegyületek potenciálisan alkalmasak lehetnek arra, hogy profilaktikusan alkalmazzuk őket egy adott állapot kialakulásának megelőzésére. A megfelelő terápiás vagy profilaktikus koncentráció mindig esetenként változó, és bizonyos esetekben a kezelendő állapot súlyosságától és a betegnek a kezelésére való érzékenységétől függ. Ennek megfelelően minden esetre nem javasolható egy bizonyos dózisnagyság, hanem ezt az adott betegség jellemzőitől függően kell megválasztanunk. A megfelelő koncentrációt rutin vizsgálatokkal állapíthatjuk meg. Azonban feltehető, hogy például akne vagy hasonló bőrbetegség kezelésére 0,01-1/) mg/készítinény ml koncentrációjú készítmény topikális kezelés esetén megfelelő terápiás hatást eredményez. Ha szisztémikus kezelést alkalmazunk, várható, hogy számos olyan betegség kezelésére, melyre a találmány szerinti vegyületek alkalmasak, 0,01-5 mg/testtömeg/fcg napi dózis megfelelő lesz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek retinsavéhoz hasonló hatását a retinsav hatásiának klasszikus mérési módszerével igazoltuk. A klasszikus módszer szerint a retinsavnak az omitin dekarboxilázra gyakorolt hatását mérik. A retinsav és a sejburjánzás közötti összefüggést elsőnek Verma és Boutwell (Cancer Research, 1977, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
