200313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes hatású 2,4,5-triszubsztituált-fenol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200913 B lészter, 39% termelés; 5-butil-2,4-dihidroxi-acetofenon, 64% termelés; 5-pentil-2,4-diMdroxi-acetofenoii, 33% termelés; 5-metil-2,4-dihidroxi-acetofenon, 48% termelés; 5-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-5-oxo-pentánsav metilészter.49%; 5-etil-2,4-dihidroxi-acetofenon, 36% termelés; 5-hexil-2,4-dihidroxi-acetofenon, 70% termelés. 4. Előállítás 4,6-Diaceto-rezorcinol 3 g 4,6-diaceto-rezorcin-dimetiléter (lásd a 10. példát) 50 ml ecetsav és 50 ml 48%-os hidrogénbromid elegyét 2 éráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban betároljuk és a maradékot etilacetát és telített nátriumklorid oldat között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével szilikagélen, 0-50% etilacetát tartalmú hexán gradiens eluenst alkalmazva kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,9 g kívánt közbenső terméket kapunk, op.: 182-184 *C. Elemanalízis a C16H10O4 képlet alkján: számított: C: 61,85, H: 5,19%, mért; C: 62,72, H: 5,45%. 5. Előállítás 5-Acetil-2,4-dihidroxi-benzaldehid 49,8 g 2,4-dimetoxi-benzaldehid, 23,6 ml acetilklorid és 1000 ml diklórmetán körülbelül 0 *C-ra hűtött elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 119,7 g alumíniumkloridot adunk. Areakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjjelen át keverjük. Az elegyet jég és tömény sósav keverékéhez adjuk, a szerves fázist elválasztjuk és telített nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátriumoqlfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, szilikagélen, 0-40% etilacetát tartalmú hexán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. Amegfelelő frakciókat egyesítjük és 5,85 g kívánt címbeli vegyületet kapunk, op.: 142-143 *C. 6. Előállítás 5-Acetil-2,4-dihidroxi-benzilalkohol 1 g 5-acetil-2,4-dihidroxi-benzaldehidet hidrogénezünk 1 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 150 ml etanolban. Körülbelül 1 óra múlva a hirogén felvétel megszűnik és a hidrogénezés befejeződik. Areakcióelegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot körülbelül 30 ml etilacetátban oldjuk és hűtőszekrényben lehűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és 0,66 g kívánt címbeli közbenső terméket kapunk. Op.: 151-152 'C. Ugyanezt a reakciót ötszörös anyagmennyiség alkalmazásával is elvégezzük és 2,76 g kívánt terméket kapunk. Elemanalízis a C9H10O4 képlet alapján: számított C: 59,34, H: 5,53%, mért C: 59,29, H: 5,74% 1 1. példa 5-Butil-2,4-dimetoxi-acetofenon 9 A. 2,4—Dimetoxi-butirofenon előállítása 100 g meta-dimetoxi-benzolt és 8436 g tmtirilkloridot oldunk 1000 ml diklórmetában. Az oldatot 0 *C-ra hűtjük külső jeges fürdő segítségével, majd 1 óra időtartam alatt, keverés közben 144,76 g alumíniumkloridot adunk hozzá részletekben. Miután a teljes alumíniumklorid mennyiséget beadagoltuk, az elegyet 2,5 óráig 0 *C-on keverjük. Ezután jég és tömény sósav elegyébe öntjük. Arétegeket elválasztjuk és a szerves fázist telített káliumkarbonát oldattal, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 142,3 g nyma olajos anyagot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. B. l-(2,4-Dimetoxi-fenil)-l-butanol előállítása Az 1A példában előállított 1423 g nyersterméket 800 ml metanolban oldjuk, majd körülbelül 0 *C-ra hűtjük és részletekben 31,02 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 n sósavval eldolgozzuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1373 g címbeli közbenső terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. C. 1 -Butil-2,4-dimetoxi-benzol előállítása Az 1.B példában kapott közbenső terméket (137 3 g) öt részletben jégecetben katalitikusán hidrogénezzük. Minden részleteseiében 5 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort alkalmazunk. Az egyes részletek hidrogénezése körülbelül 30-40 perc alatt befejeződik. Areakciőelegyeket egyesítjük, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 n sósavval eldolgozzuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 106,1 g kívánt címbeli közbenső terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. D. 5-Butil-2,4-dimetoxi-acetofenon előállítása Az l.C példában kapott 106,1 g közbenső terméket és 42,87 g acetil-kloridot oldunk 1000 ml diklórmetánban. A reakcióelegyet külső etilénglikol/szárazjég fürdő segítségével -15 'C-ra hűtjük. 90 perc alatt részletekben 80,06 g alumíniumkloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -12 *C-----18 *C között tartjuk. Areakcióelegyet jég és tömény sósav elegyébe öntjük. Arétegeket elválasztjuk és a szerves fázist káliunikarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 120,1 g olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Az anyag 20 g-ját nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével szilikagélen, 0-100% etilacetát és hexán gradiens eluenst alkalmazva tisztítjuk és 8,42 g tisztított címbeli vegyületet kapunk. Az 1.D példa eljárása szerint a megfelelő benzolszármazékokból és a megfelelő savkloridból vagy savanhidridből kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
