200313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes hatású 2,4,5-triszubsztituált-fenol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200313 B A találmány tárgya eljárás új leukotrién antagonista hatású anyagok előállítására- A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién antagonist! anyagok a fend gyűrűn szokatlan 2,4,5-szubsztitueas elrendezésűek (szemben* szokásos 2,3,4-szubsztituált anyagokkal). A találmány szerinti antagonista anyagok nemcsak az SRS-A leukotriének (LTC4, LTD4 és LTE4) hatásos antagonistái, hanem az LTB4 leukotriéaéis. Az LTB4 különféle gyulladásos megbetegedések akozó anyaga, így például a pikkelysömör és bélgyulladás okozója. A tüdő allergiájának vizsgálat* során kimutatták, hogy a lipoxigenázok hatására keletkező arachidonsav származékok kapcsolatban állnak a betegség különféle fokaival. Ezen arachidonsav metabolitok egyik csoportját a* eicosatetraénsavak családjába sorolják és leukotriéneknek nevezik. Három ilyen anyagról (azaz a leukotrién C4, D4 és E4-ről) úgy vélik, hogy a korábban az anafilaxis lassan reagáló anyagának (SRS-A) nevezett ágens fő komponensei. A leukotrién B4 (LTB4) egy pro-gyulladást okozó lipid, amely a pikkelysömör, az izületi gyulladás, a krónikus tüdő betegségek, a bélgyulladás és más gyulladásos állapotok, amelyek azzal jellemezhetők, hogy a polymorph magvű leukociták beszivárognak és aggregálódnak, pathogenesis-ének része. Az így aggregákSdott polimorf magvű leukociták felszabadítják a szövet lebontó enzimeket és más anyagokat,, így gyulladást okoznak. Ennélfogva az LTB4 antagonista hatás új terápiás lehetőség az ilyen betegségek gyógyításában. Számos vegyület ismert, amely antagonista hatású az LTCU, LTD4 és LTB4 szulfido-peptido-leukotriének hatásával szemben. Ilyenek például Marshall és munkatársai által a4.661.505. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és R. D. Dillard által a 132.366. számú európai szabadalmi leírásban közölt anyagok. A fent idézett irodalomban leírt és számos más erre a területre közölt vegyület a fenol-gyűrűn 2,3,4-szubsztitúcióval rendelkező anyagokra korlátozott, illetve ezeket előnyösnek jelölik meg. A szakirodalomban a fenol-gyűrű 5-helyzetébe bevitt szubsztituens hatását úgy írják le, hogy az nagyban csökkenti vagy megszűnteti a vegyületek LTD4 antagonista hatását Meglepetéssel úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 2,4,5-szubsztituált fenolgyűrűt tartalmazó vegyületek nemcsak LTD4 antagonista hatásúak, hanem közülük számos LTB4 antagonista hatású is. Az LTB4 igen jelentős okozó anyaga számos krónikus gyulladásos betegségek, mint például az övsömör vagy a bélgyulladás (IBD). Jelenleg sem az övsömör, sem az IBD gyógyítására nincs kielégítő terápiás eljárás. Ennek következtéből a találmány szerinti eljárással előállított új 234*szubsztituált fenol-gyűrűt tartalmazó leukotrién antagonista hatású anyagok alkalmazhatók gyulladás kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legtöbbje LTB4 antagonista hatású is, és így alkalmasak például övsömör, bélgyulladás és allergikus betegségek, mint például asztma kezelésére, amelyek esetében a szakirodalom mai ismerete szerint a leukotriének az oki közvetítők. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savad-1 díciós sóik előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy a (IX) általános képletű csoport; Z jelentése (X) általános képletű csoport vagy fenüéacsopart, n jelentése 1-8 közötti egész szám; R2 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy (XI) általános képletű csoport, R3 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1- 6 szénatomszámú alkanoil-csoport, 2-4 szénatomszámú aüoenilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, vagy (XII) képletű csoport; A jelentése egy kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomszámú alkilidén-csoport; R4 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2- 6 sdzénatomszámú alkenil-csoport, 1,2,4-triazol-l-ilc söpört, hidroxilcsoport, cianocsoport, halogénatom, (XIII) általános képletű csoport, (XTV) általános képletű csoport, (XV) általános képletű csoport, 5-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy (XVI) általános képletű csoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek lehetnek halogénatom, cianocsoport, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-csoport, trifluor-metil-csoport, cianometil-csoport, bróm-metil-csoport, (XV) általános képletű csoport, (IX) általános képletű csoport, 5-tetrazolil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituenst tartalmazó 5-tetrazolil-csoport; ahol az általános képletekben ,R’ mindegyike egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatom számú alkilcsoport; m jelentése 1-4 közötti egész szám; q jelentése 1-4 közötti egész szám; Y jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport; D jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport; Rj és Ró jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatom számú alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino-gyűrű; R7 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, (XIII) általános képletű csoport, hidroxil-amino-csoport, (XVII) általános kéjúetű csoport, és minden egyes p jelentése 0,1 vagy 2 egész szám, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A jelentési egy kötés, lejelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituenst tartalmazhat, továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiből Rs és Ró valamelyike 2-4 szénatomszámú alkanoilcsoport, a másik R5 vagy Ró csoport jelentése hidrogénatom. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fent leírt (I) általános képletű aktív hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek az (la) általános képletű anyagok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általá nos képletben 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
