200313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes hatású 2,4,5-triszubsztituált-fenol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200313 B R’2 jelentése hidrogénatom, R’i jelentése metilcsoport, R*3 jelentése etilcsoport, propiksoport, metil-tiometil-csoport vagy allücsoport, és R’< jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport, (IX) általános képletű csoport, (XVIII) általános képletű csoport, (XV) általános képletű escort, 5-tetrazolilc söpört, amely szubsztituenst tartalmazhat, amely lehet 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenilc söpört, amely a fent megadott csoportok egyikével, előnyösen cianocsoporttal meta-helyzetben szubsztituált lehet Az alábbiakban megadjuk a leírásban alkalmazott elnevezések részletes jelentését 1-6 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, betűcsoport, terc-butil-csoport, szek-butü-csoport, izobutilcsoport, pentil-csoport, hexil-csoport és hasonló csoporttá. Ezen az elnevezésen belUl értjük az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkilcsoport neveket is. 1-4 szénatom számú alkoxi-csoport elnevezés alatt metoxiesoportot, etoxiesoportot, propoxiesoportot, izopropoxi-csoportot, butoxi-csoportot, szekbutoxi-csoportot, izobutoxi-csoportot és terc-butoxicsoportot értünk. Az 1-4 szénatomszámú alkoxicsopoit definíciójába beleértjük az 1-3 szénatomszámú aücoxicsoport definíciót is. Halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk. A 2-6 szénatomszámú alkenil-csoport elnevezés alatt például vinilcsoportot, allilcsoportot, butenilcsoportot, hexenü-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A 2-6 szénatom számú alkinil-csopcrt elnevezés alatt acetenil-csoportot, propargü-csoportot, butinü-csoportot, hexinil-csoportot és hasonló csoportokat értünk. Az 1-6 szénatom számú allcanoil-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 ' szénatomot tartalmazó alifás aciksoportokat, mint ’ például fwmil-csoportot, acetil-csoportot, prppionilcsoportot, butiril-csoportot, 2-metil-propionil-csoportot, pantenoil-csoportot, hexanoil-csoportot és hasonló csoportokat értünk. Az 1—10 szénatomszámú alkilidén-csoport és fenüén-csoport elnevezés alatt kétvegyértékű csoportokat értünk, amelyeket 1-10 szénatomszámú alkánból vagy benzolból vezethetünk le. Természetesen aleírásba beleértendő, hogy amenynyiben bármely alkilcsoport elágazó szénláncú különféle sztereoizomer termékek létezhetnek. A találmány nem bármely egyedi sztereoizomerre vonatkozik, hanem valamennyi tiszta sztereoizomerre és ezek keverékeire vonatkozik. A találmány szerinti eljárással a vegyületeket az irodalomban ismert standard eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett vegyületek előállítására. Például a végtermékek vagy közbenső termékek benzolszármazékok az 1. teakcióvázlat szerinti acilezésével állíthatók elő, ahol R3» jelentése R3 csoport, vagy hidrogénatom és Q jelentése (XX) általános képletű csoport vagy hidrogénatom. A reakcióvázlat szerint a (II) általános képletű 3 savkloridot reagáltatjuk a (ül) általános képletű benzolszármazékkal a Friedel-Crafts acilezés körűimé-, nyei között és a (TV) általános képletű acil-származékot állítjuk elő. A szakirodalomban ismert bármely ebben a reakcióban alkalmazott reakciókörülmény alkalmazható. Előnyös kiviteli mód szerint a (II) és (III) vegyület reakcióját Lewis sav, mint például alumíniumÚorid jelenlétében, nem reaktív oldószerből, előnyösen diklórmetánban végezzük. A reakció legelőnyösebben körülbelül 0 *C—körülbelül 25 *C közötti hőmérsékleten hajtható végre és általában 2-4 órán belül befejeződik. Más megvalósítási mód szerint a (II) általános képletű savklorid helyett valamely savanhidridet vagy más savhalogenidet alkalmazhatunk. Amennyiben R3« jelentése hidrogénatom diacilezett termékeket kaphatunk. Amennyiben két eltérő acilcsoportot kívánunk bevezetni, az ilyen acilezést egymás után hajthatjuk végre. Jellemzően az acilezést egy (XXI) általános képletű acilezőszer alkalmazásával hajtjuk végre, ahol az általános képletben LG jelentése hasadócsoport, mint például klóratom, brómatom, jódatom vagy savanhidridet képző csoport Amennyiben Q jelentése hidrogénatom a főtől akár az acilezés előtt, akár azt követően szokásosan alkalmazott módszerekkel alkilezhető. A fenolt tipikus bimolekuláris nukleofil szubsztitúció (Sm) körülményei között alkilezzük—amelyet poláris aprotikus oldószerekben (mint például ketonokban /például acetonban, metil-etil-ketonban/; amidokban /például dimettl-formamidban/; hexametil-foszforamidban; acetonitrilben; és dimetilszulfoxidban) végzünk. Előnyösen egy (XXII) általános képletű aflrilezőszert alkalmazunk, ahol az általános képletben X jelentése egy jó hasadó csoport, mint például halogénatom (klóratom, brómatom, jódatom), /azaz Williamson szintézist végzünk/; vagy szulfonát észtercsoport (p-toluol-szulfonát, metil-szulfonát, trifluormetán-szulfonát); egy szulfónium-csoport (dimetilszulfónium-csoport) vagy hasonló csoport. Az alkilezést előnyösen nem nukleofil jellegű bázist* jelenlétében végezzük, amelyek pKa értéke megfelelő a fenol hidroxücsoportjának deprotonálásához, például a nátriumhidridhez hasonló szert alkalmazunk. Előnyösen továbbá az aOdlezőszeren található bármely más reaktív funkciós csoportot, mint például karbonsavcsoportot vagy tetrazol-csoportot először védőcsoporttal látjuk el. Például a karboxilcsoportot a megfelelő észtercsoporttá alakítjuk. Ugyancsak alkalmazhatók újabb alkilezési reakciók is, mint például metil-, etil- vagy diizopropil-azo-dikarboxilátok és aflril- vagy aril-foszfin alkalmazása a fenol és egy (XXIII) általános képletű alkanol kapcsolási reakci ójában, amelyet aromás szénhidrogén vagy éter típusú oldószerben hajtunk végre. Hasonló eljárást írtak le a 4.604.386. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban. Hasonló eljárást alkalmaznak a (XXIV) általános képletű funkciós csoport bevezetésére az Rz helyzetben amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoport A (IV) vagy (I) általános képletű vegyületek, amelyek észter vagy nitril funkciós csoportot tartalmaznak, a megfelelő sav és/vagy tetrazol találmány szerinti vegyületté alakíthatók szokásosan alkalmazott eljárásokkal. Például az észterek hidrolízisét bármely 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
