200193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új de-(acetil-glukozaminil)-di(dehidro)-dezoxi-teicoplanin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200193 B kum, az L17046 antibiotikum, valamint ezek bármilyen összetételű és bármilyen arányú keveréke megfelelő kiindulási anyag a találmány szerinti származékok előállításánál. A leírásban és az igénypontokban a „teicoplanin kiindulási anyag kifejezés bármelyik fenti kiindulási anyagot jelenti, így például a teicoplanint a 4.239.751. számú US A-beli szabadalmi leírás szerint előállítva és tisztítva, a teicoplanin A2 komplexet, amely olyan (B) általános képletú vegyületet, ahol A’ jelentése hidrogénatom vagy -N[10-ll szénatomos alifás acil]-ß-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozilcsöpört, ahol az alifás acil kifejezés jelentése a fentiekben megadott, B’ jelentése hidrogénatom vagy N- acetil-ß-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport , M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy A’ és M egyidejűleg hidrogénatomot nem jelenthet és M jelentése csak hidrogénatom lehet, ha A’jelentése hidrogénatom. A „teicoplanin kiindulási anyag kifejezés körébe tartoznak a fenti vegyületek sói vagy bármilyen arányú keverékei. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat meghatározott bázisos körülmények között, azaz poláros szerves oldószerben 60 ‘C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, erős bázissal kezeljük, így szelektíven lehasítjuk a teicoplanin kiindulási molekuláról az N-acetil-ß-D- 2-dezoxi-2-glukozaminil-csoportot, miáltal a molekula 34-35 vagy 35-52 helyén kettős kötés alakul Id. A teicoplanin vagy bármelyik faktora, komponense, pszeudoaglikonja vagy aglikonja bázisos kezelését a következő irodalomban leírtak szerint végezzük: Barna J. C. J. és társai, „Structure and conformation of epimers derived from the antibiotic teicoplanin. J. Antibiotics, 37; 1204-1208 (1984). Az itt leírt bázisos kezelés eredménye azonban, hogy a 3-as helyen bekövetkező epimerizáció kevésbé aktív antibiotikus hatású anyagokat eredményez. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott bázisos körülmények olyanok kell legyenek, hogy az N- acetil-ß-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport eltávolítása a teicoplanin kiindulási anyagról úgy menjen végbe, hogy az egyidejűleg ne legyen hatással a többi cukor csoportra. Mivel minden cukor csoport — ha van — a teicoplanin kiindulási anyagban glikozidos kötésen át kapcsolódik a molekula peptid magjához, szelektív reakciókörülmények szükségesek ahhoz, hogy csak egy cukor csoport (nevezetesen az N-acetil-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozilcsoport) hasadjon le. Sőt, ezeknek a szelektív reakciókörülményeknek olyanoknak kell lenni, hogy epimerizáció egyáltalán ne következzék be még kismértékben sem, egyetlen királis pontján sem a molekulának. Azt találtuk, hogy ilyen szelektív bázisos körülményeket úgy érhetünk el, ha a kiindulási anyagot valamilyen poláros szerves oldószerben, valamilyen erős bázissal kezeljük körülbelül 60 *C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Poláros szövés oldószerként például rövidszénláncú alkoholokat rövidszénláncú alkil-karboxamidokat, rövidszénláncú alkil-szulfoxamidokat, rövidszénláncú alkil-foszforamidokat, rövidszénláncú alkil-szulfoxidokat vagy rövidszénláncú alkil-szulfonokat, továbbá ezek keverékeit alkalmazhatjuk. 3 Rövidszénláncú alkanolként 1-4 szénatomos alkarotokat, így metanolt, etanolt, propanolt, 1-metiletanolt, butanolt és 2-metil-propanolt alkalmazhatunk. A „rövidszénláncú alkil- kifejezés az előbbi vegyietekben 1,23 vagy 4 szénatomos alkil-csoportokat jelent Rövidszénláncú alkil-karboxamidként például dimetil-formamidot, dietü-formamidot használhatunk előnyös rövidszénláncú alkil-szulfoxid és dimetil-szulfoxid; előnyös rövidszénláncú alkil-szulfon a dimetil-szulfon; előnyös rövidszénláncú alkilfoszforamid a hexametil-foszforamid. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósításában poláros szövés oldószerként valamilyen poláros aprotikus szövés oldószer és valamilyen poláros protikus szerves oldószer keverékét alkalmazzuk. Előnyös poláros aprotikus szerves oldószoek a tercio alidl-amidok, dialkil-szulfoxidok és szifonok; míg előnyös poláros protikus szerves oldószerek a rövidszénláncú alkanolok. Az N-acetil-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozilcsöpört lehasításához szükséges bázisos körülményeket valamilyen oős lúggal érhetjük el Előnyös például a koncentrált vizes alkálifém hidroxidok, alkálifém oxidok és 1-4 szénatomos alkálifém alkoxidok alkalmazása. Előnyös alkálifémek a nátrium vagy kálium, előnyös alkoxi-csöpörtök a metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-csoport. Ha az alkalmazott bázis valamilyen alkálifém-alkoxid, a poláros szerves oldószer előnyösen a megfelelő alkartól lehet valamilyen poláros aprotikus oldószerrel keverve. A találmány szerinti eljárás hatékony kivitelezéséhez szükség van a reakcióelegyben meghatározott mennyiségű vízre. Általában ez a vízmenynyiség már jelen van a kiindulási anyagokban, amelyek sok esetben hidrátok. Ha a reakcióban erős bázisként valamilyen alkálifém-hidroxidot vagy oxidot alkalmazunk, az előnyös vízmennyiség körülbelül 0,5-21% vagy 15-20 mólfeleslegnyi. Nagyobb vízmennyiség előnytelen a reakcióelegyben, mert az kedves a mellékreakcióknak. A reakcióhőmérséklet is meghatározott kell legyen, a hőmérsékletet általában 60 *C alatt kell tartanunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 *C-50 *C közötti, legelőnyösebben és legáltalánosabban szobahőmérséklet A reakcióidő az egyéb paraméterek függvényében változik. Areakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiával vagy előnyösen nagynyomású folyadékkromatográfiával követhetjük, így a szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakció mikor tekinthető befejeződöttnek. A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósításában poláros szerves oldószerként dimetil-formamid és dimetil-szulfaxid keverékét, erős lúgként vizes koncentrált nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk és a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet A dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid térfogatarány 4:1-3:2 közötti, míg a vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid koncentrációja 85-901% között van. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósításában az oős bázis valamilyen alkálifém-alkoxid, és a poláros szövés oldószer az alkoxidnak megfelelő alkanol. A reakciót adott esetben valamilyen poláros aprotikus oldószer, előnyösen di-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
