200193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új de-(acetil-glukozaminil)-di(dehidro)-dezoxi-teicoplanin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200193 B metil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. Ebben az esetben előnyös keverék az 1-10%-os metanolos nátrium-metoxid, dimetil-formamidban Amikor a kiindulási anyag teicoplanin A2, olyan megfelelő (A) általános képletű vegyületet kapunk, amelyből hiányzik az N-acetil-D-2-dezoxi-2-aminoglukopiranozil-csoport a 34-es helyen, és a 35-52 helyen C-N kettős kötés van (x-nek nincs jelentése, y jelentése további kötés): ez a vegyidet I vegyidet néven szerepel az 1. táblázatban. Hasonlóképpen, ha teicoplanin komponenst használunk kiindulási anyagként, a megfelelő de-glikozilezett származékot kapjuk, a 35-52 helyen C-N kettős kötéssel. Ha a kiindulási anyag L 17054 antibiotikum, a megfelelő deglikozilezett származékot nyeljük, a 35- 52 helyen C-N kettős kötéssel. Ezt a vegyületet II vegyidet néven szerepeltetjük az 1. táblázatban. Az NMR analízis azt mutatja, hogy összehasonlítva ismert szerkezetekkel, semmiféle lényeges változás nem következik be ennél a két új vegyidéinél, a kiindulási anyagokhoz viszonyítva, azaz olyan (B) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol M jelentése D-mannopiranozil-csoport és az egyéb szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, erős bázisos reakciőkörülmépnyek között olyan megfelelő vegyületet kapunk, ahol x-nek nincs jelentése, y jelentése pedig egy további kötés. Ha a kiindulási anyag L17046 antibiotikum, azaz egy olyan (B) általános képletű vegyület, ahol A’ és M jelentése hidrogénatom és az egyéb szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, a megfelelő de-glikozilezett vegyületet kapjuk, ahol a 34-34 helyen CC kettős kötés van. Ez esetben, az alkalmazott lúgos reakciókörülményektől függően, a IV vagy V vegyületet kapjuk. Közelebbről, a IV vegyületet úgy kapjuk, ha az L17046 antibiotikumot a fent leírt bázisos reakciókörülmények között hosszabb ideig, vagy a legdrasztikusabb reakciókörülmények között kezeljük. Az V vegyületet enyhébb reakciókörülmények között, így például 50-100-szoros mólfeleslegben vett alkálifém-alkooxiddal, a megfelelő alkanol jelenlétében, szobahőmérsékleten, körülbelül 24-72 órás reakcióidővel állíthatjuk elő. Hosszabb reakcióidővel az V vegyület átalakul aN vegyületté. AIV vegyület is átalakítható enyhén savas reakciókörülmények között a m vegyületté, azaz olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol A és M jelentése hidrogénatom, x-nek nincs jelentése és y jelentése egy kettős kötés (lásd az 1. táblázatot). Az V vegyületnek III vegyületté való átalakítására alkalmazható enyhén savas reakciókörülmények például valamilyen ásványi sav vizes oldata, általában 0,5-1 N sósav oldat Az I vegyületet vagy a II vegyületet is átalakíthatjuk a III vegyületté erős savas hidrolízissé!, valamilyen szobahőmérsékleten folyékony oldószer, például valamilyen keton, éter, vagy ezek keveréke jelenlétében. Éterként ciklikus étereket vagy diétereket alkalmazhatunk. Előnyös éterek lehetnek az R-ORi ésR20-(CH2)n-0R3 általános képletű éterek, ahol R és Rt jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 5-8 szénatomos cikloalkd-, fend- vagy fend(l-4 szénatomosjalkil-csoport, az oxigénatommal együtt pedig 5- 10 tagú teljesen hidrogénezett heterociklusos gyűrűt 5 alkotnak; n jelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1- 4 szénatomos növidszénláncú alkil-, főül- vagy fenil(l-4 szénatomos)alkil-csoport, az -0-(CH2)n-0- csopomal együtt pedig 5-10 tagú teljesen hidrogénezett heterociklusos gyűrűt alkotnak. Ketonként 3-8 szénatomos alifás ketonokat vagy 5-8 szénatomos cikloalifás ketonokat alkalmazhatunk. Előnyös ketonok az R4-CO-R5 általános képletűek, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport lehet, azzal a feltétellel, hogy a fenti általános képletben a szénatomok száma összesen 8-nál nagyobb nem lehet, vagy R4 és Rs együtt egy 4-7 szénatomos polimetilén láncot alkot A felsorolt oldószerek közül különösen előnyösen alkalmazhatók a savas hidrolízises reakcióban a kővetkezők: tetrahidrofurán, tetrahidropirán, 1,2-dimetoxi-etán, 1,2-dietoxi-etán, dioxán, vagy ezek keverékei. Az oldószert a kiindulási teicoplanin vegyüiethez viszonyítva nagy feleslegben alkalmazzuk. Bár az oldószer lemegfelelőbb mennyiségét minden esetben a szóban forgó oldószer határozza meg az oldó hatástól és a forrásponttól függően, általában azt mondhatjuk, hogy a savas hidrolízist a kiindulási teicoplanin vegyület egy grammjára vonatkoztatva 10- 50 ml oldószernek megfelelő szerves oldószer jelenlétében előnyös végezni. A hidrolízisnél használt erős sav erős ásványi sav vagy erős szerves sav lehet Erős ásványi savkáit sósav, hidrogén-bromid, koncentrált kénsav és koncentrált foszforsav alkalmazható előnyösen. Erős szerves savként pedig előnyös az alfa-halogénezett rövidszénláncú alifás savak, az alkánszulfonsavak, a polifluoro-alkánszulfonsavak, a cikloalkánszulfonsavak vagy arílszulfonsavak használata, amelyek közül legelőnyösebbek a következők: trifluorecetsav, triklórecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, trifluormetánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav. Előnyösen általában 95-98t% szulfonsavat és 85-981% ortofoszforsavat alkalmazhatunk akielégítő hozam elérése érdekében. Szövés savak esetéből 98 t% mc ílánszulfonsav és 981% trifluorecetsav alkalmazása előnyös. Az I vegyület szintén átalakítható a II vegyületté, meghatározott körülmények között végzett savas hidrolízissel, amelyet oős szerves savval, így 75-95%os vizes trifluor-ecetsavval, 10-50 *C közötti hőmérsékleten hajthatunk végre. Előnyös sav a 90%-os trifluor-ecetsav, a reakcióhőmérséklet pedig előnyösen szobahőmérséklet Bár a leírásban és az igénypontokban szerepel az „oldószer kifejezés, a találmány szerinti eljárásban nem szükséges a kiindulási teicoplanin vegyületet és/vagy az (A) általános képletű antibiotikum végterméket teljesen feloldani az oldószerben és ily módon homogén fázisú reakciós oldatot képezni Arra azonban szükség van, hogy a kiindulási teicoplanin vegyület az alkalmazott reakcióhőmérsékleten annyira feloldódjék a poláros oldószer, erős lúg rendszerben, hogy a kiindulási vegyület koncentrációja megfelelő reakciósebességet biztosítson. Az alább következő 1. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított néhány jellemző vegyület látható. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
