200193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új de-(acetil-glukozaminil)-di(dehidro)-dezoxi-teicoplanin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200193 8 A találmány tárgya eljárás (A) általános képletű - -ahol x további kötést jelent, vagy nincs jelentése; y további kötést jelent, vagy nincs jelentése; A’jelentése hidrogénatom vagy N-acd-ß-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport; M jelentése hidrogénatom vagy a-D-mannopiranozil-csoport; R°-nak nincs jelentése, ha y további kötést jelent és R° jelentése hidrogénatom, ha y-nak nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy ha x jelentése további kötés, akkor y-nak nincs jelentése ha x-nek nincs jelentése, akkor y további kötést jelent és ha M jelentése hidrogénatom, akkor A’ jelentése is hidrogénatom — új de-(acetd-glukozaminil)-di(dehidro)-dezoxi-íeicoplanin-származékok és addíciós sóik előállítására. Az (A) általános képletben az acil kifejezés Z-4- decenoil-, 8-metil-nonanoil-, dékánod-, 8-metti-dekanod- vagy 9-metd-dekanoiI-csoportot jelent, Ha A és M az előzőekben részletezett cukor csoportokat jelenti, ezek a csoportok a maghoz O-glikozidos kötésekkel kapcsolódnak. Az (A) általános képletű vegyíiletek előnyös képviselői azok a vegyíiletek, ahol y további kötést jelent és x-nek nincs jelentése. Előnyös (A) általános képletű vegyíiletek azok is, ahol a 36,37 helyen lévő amid kötés transz konfigurációjú. Az (A) általános képletű vegyíiletek legelőnyösebb képviselői azok a származékok, ahol y jelentése további kötés, x-nek nincs jelentése, és a 37,37 helyen lévő amid kötés transz konfigurációjú. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek mikrobaellenes hatásúak, főként gram pozitív baktériumokkal szemben jő hatásúak, ideértve néhány koaguláz-negatív staphylococcus törzset is. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy teicoplanint, egy teicoplanin faktort, komponenst vagy pszeudoaglikont meghatározott bázisos körülmények között, poláros szerves oldószerek jelenlétében reagáltatunk. A teicoplanin a nemzetközi szabad neve (international non-proprietary name, INN) az előzőleg teichomycinnek nevezett antibiotikumnak, amelyet az Acúnoplanes teichomyceticus nov. sp. ÁTCC 31121 törzs tenyésztésével állítanak elő. A tápközeg emészthető szénforrást, nitrogénforrást és szervetlen sókat tartalmaz (4.239.751. számú USA-beli szabadalmi leírás). Az előbb említett szabadalmi leírás szerint Teichomycin Ai, A2 és A3 tartalmú antibiotikus komplexet nyernek ki a szeparált fermentléből, a kinyerést valamilyen megfelelő vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrahálással, majd ezt követően ismert módon való kicsapással végzik. Az antibiotikum komplex fő faktorát, a Teichomycin Aa-t Sephadex-szel töltött oszlopon, kromatográfiával választják el az egyéb faktoroktól. A 2.121.401. számú brit szabadalmi leírás szerint a Teichomycin ki antibiotikum öt nagyon hasonló, egyszerre keletkező fő komponens keveréke. A jelenlegi szerkezeti vizsgálatok szerint a teicoplanin ki (előzőleg Teichomycin A2) 1,2,3,4 és 5 fő komponensek a (B) általános képlettel ábrázolhatók, ahol 1 A’ jelentése N-£10—11 szénatomos alifás acilj-ß D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport, B’ jelentése N-acetil- ß-D-2-dezoxi-2-amino-glukooiianozd-csoport, M jelentése pedig a-D-mannopiranozü-csoport Részletesebben: a teicoplanin A2/I komponensben a 10-11 szálatomos alifás acil szubsztiiuens Z-4-decenod-csoportot, a teichoplanin kifl komponensben 8-metil-nonanoil-csoportot, a teicoplanin A2/3 komponensben dekanod-csoportot, a teicopln nin A2/4 komponensben 8-metil-dekanoil-csoportot, végül a teicoplanin kiJ5 komponensben 9-metil-dekanoil-csoportot jelent Minden cukor csoport O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a teicoplanin maghoz. A 119574. és 119575. számú európai szabadalmi leírások szerint a teicoplanint annak valamilyen úszta faktorát vagy az említett faktorok tetszőleges ke verőkét egy vagy két cukor csoport szelektív hidrolízisével egységes antibiotikus termékekké lehet alakítani. Ezeket L 17054 és L 17046 antibiotikumoknak nevezik, és megfelelőleg a 119575. és 119574. számú európai szabadalmi leírások ismertetik őket. Az L 17054 antibiotikum előáüításának előnyös hidrolizálási körülményei: 0,5 N sósavval, 70-90 *C hőmérséklet között általában 15 és 90 perc közti reakcióidővel. Az L17054 antibiotikum olyan (B) általános képletű vegyület, ahol A’ jelentése hidrogénatom, B’jelentése N-acetd-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozil-csoport, M jelentése a-D-manno-piranozd-csoport ahol a cukor csoportok O-glikozidos kötéssel kapcsolódnak a pepiid maghoz. Az L 17046 antibiotikum előállításának előnyös hidrolizálási körülményei: 1-3 N sósavval, 50-90 *C hőmérséklet között, általában 30-60 perc közötti re akcióidővel. Az L17046 antibiotikum olyan (B) általános képletű vegyület ahol A’ és M jelentése hidrogénatom, B’ jelentése N-acetil-ß-D-2-dezoxi-2-amino-glukopiranozd-csoport, ahol a cukor csoport O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a pepiid maghoz. A teicoplanin vegyíiletek összes cukorcsoportjának teljes szelektív lehasítása egy ágiikon molekulát eredményez, ezt L17392 antibiotikumnak vagy deglucoteicoplanin-nak nevezik és olyan (B) általános képlettel jellemezhető, ahol A’, B’ és M mindegyike hidrogénatomot jelent A szelektív hidrolizálási eljárást a 84114558.4. számú európai szabadalmi leírás ismerteti, Ugyandyen szerkezeti képletű anyagot ismertet a 0090578. számú európai szabadalmi leírás, az antibiotikum neve A41030 faktor B. Ezt az anyagot mikrobiológiai eljárással állítják elő, a Streptomyces Virginiáé NRRL 12525 vagy Streptomyces Virginiáé NRRL 15156 törzsekkel történő fermentálással. A fermentálást valamdyen megfelelő közegben végzik és ismertetik az A 41030 antibiotikum, egy legalább hét faktorból áUó antibiotikus komplex, valamint az A 41030 faktor B antibiotikum izolálását, tisztítását és szétválasztását is. Az előzőekben ismertetett vegyíiletek, így a teicoplanin, teicoplanin ki komplex, teicoplanin A2/I komponens, teicoplanin ki/2 komponens, teicoplanin A2/3 komponens, teicoplanin kiJ4 komponens, teicoplanin ki/5 komponens, az L17054 antibioti2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
