200191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek előállítására
HU 200191 B 6,6 ml száraz dieteil-szulfoxid keverékét 15 *C hőmérsékletre lehűtjük, majd kis részletekben 7,4 g kéntrioxid/piridin komplexet adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15-20 *C-on tartjuk. Areakcióelegyet még további 10 percig keverjük, majd vízbe öntjük, végül etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk: így 2,9 g N-{terc-butoxi-karbonil)-2-cikk>hexil-alaninalt kapunk. 2,9 g nátrium-szulfit 20 ml vízben készült oldatát 2$ g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciklohexiI-aIaninalhoz adjuk és a keveréket 14 óra hosszat keverjük jeges hűtés közben. A reakrióelegyhez 1,82 g káüumcianid 5 ml vízben és 40 ml etil-acetálban készült oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 21 ml 23%-os sósavat adunk és a keveréket 12 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával: így megkapjuk az (A) reakcióelegyet. 1. módszer Í2RS formai Az (A) reakcióelegyet dietil-éterrel mossuk, és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepárolva 2,5 g (2RS, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-#ajsavhidrokloridot kapunk, fehér por formájában. 100 mg (2RS, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hkboxi-vajsav-hidroklorid 12 ml izopropil-alkoholban készült oldatába keverék és jeges hűtés közben hidrogén-kloridot vezetünk, majd az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Areakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluens: klorofwm/metanol/15/1 térfogatarány), és az eluátumot sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra párolva 108 mg (2RS, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsav-izopropilészter-hidroklorídot kapunk fehér por formájában. IR (KBr): v CO 1735 cm'1 NMR (D2O) & 0,8-1,8 (m, 19H), 3,6-3,8 (m, 1H), 43-4,6 (m, 1H), 5,0-53 (m, 1H). 2. módswr (2R forma) Az (A) reakcióelegyet toluollal mossuk és a vizes fázist körülbelül 30 ml-re pároljuk csökkentett nyomáson. Az oldatot egy éjszakán át hagyjuk állni, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Toluollal való mosás után 1,0 g (2R, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2- hidroxi-vajsav-hidrokloridot kapunk fehér por formájában. 1,0 g (2R, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxivajsav-hidroklorid 10 ml izopropil-alkoholban készült szuszpenziójába keverés és jeges hűtés közepette hidrogén-klorídot vezetünk és az elegyet 2 óra hoszszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegy bepárlása után a maradékhoz benzolt adunk és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban feloldjuk, a kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük: így 1,0 g (2R, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxo-vajsav-izopro-7 pilészter-hidrokloridot kapunk fehér por alakjában. Olvadáspont: 113-115 *C. IR (KBr): v CO 1720 cm"1 NMR (D2O) 8:0,8-1,8 (m, 19H), 3,6-3,8 (m, 1H), 437 (d, 1H, J=4,9Hz), 5,0-53 (m, 1H). 4. referencia példa (2RS, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-N-izobutü-butirairúd-hidroklarid 10 ml víz és 10 ml dioxán keverékében feloldunk 1,4 g (2RS, 3S)-3-amino-4-cikk)hexil-trietil-amint, s ehhez az oldathoz 3,2 g di-terc-butil-dikarbonátot adunk. A keveréket 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk a neutrális anyagok eltávolítása céljából. A vizes fázist vizes citromsav oldat hozzáadásával megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel etraháljuk. Az éteres fázist telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 03 g (2RS, 3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino- 4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsavat kapunk, színtelen olaj formájában. 400 mg fend vajsav-származék, 175 mg izobutilamin-hidroklorid, 270 mg 1 -hidroxi-benzotiazol és 032 ml trietil-amin 20 ml etil-acetátban készült oldatához 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk jeges hűtés és folyamatos keverés közben, majd az elegyet még további 16 órán át keverjük. Ezt övetően a reakcióelegyet lehűtjük és kiszűrjük az oldhatatlan anyagólod. A szűrletel vizes citromsav oldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepárolva é595 mg (2RS, 3S)-3-(terc-butoxi-karboniI)-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-N-izobutil-butiramidot kapunk. 590 mg fenti amid vegyületet 10 ml metil-alkoholban készült oldatához 33 ml 2 N sósavat adunk és a keveréket 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 254 mg (2Rs, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-N-irobutil-butiramid-hidrokloridot kapunk fehér por formájában. IR (KBr): vCO 1640 cm‘7 NMR (D2O) 8:0,8-2,0 (m, 2H), 2,9-33 (m, 2H), 33-3,7 (m, 1H), 43-4,5 (m, 1H). 5. referencia példa N-[2-(l-naftü-metil)-3-(mofolino-karbonil)-propi onil]-L-hisztidin-metilészter 039 g 2-(l-naftil-metiI)-3-(morfolino-karboniI)propionsav és 0,79 g L-hisztidin-metilészter-dihidroklorid 23 ml N,N-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 0,70 ml difenil -foszforil-azidot és 130 ml trietil-amint adunk keverés és jeges hűtés közben, majd a keveréket még további 16 órán át kevetjtík. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bq>á^ toljuk és a maradékhoz 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluens: kloroform/metanol 20/1 térfogatarányú elegye), ílymódon 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
