200191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek előállítására
HU 200191 B 0,25 g N-[2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)propionilJ-L-hisztidin-metilésztert kapunk színtelen tűs kristályok formájában. A vegyület 1 mól benzolt tartalmaz. Rfi: 0,61 Rf2:0,56 IR (KBr): v CO 1755,1630,1610 cm'1 6. referencia példa (2RS, 3S)-3-amino4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsav-ciklopentilészter-hidroklorid 300 mg (2RS, 3S)-3-amino4-ciklohexil-2-hidn>xi-vajsav-hidroklorid 5 ml ciklopentil-alkoholban készült oldatához (elkészítve a 2. referencia példában leírtak szerint) keverés és jeges hűtés közben hidrogén-kloridot vezetünk, majd az elegyet 90 *C-ra melegítjük 5 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluens: kloroform/metanol= 5/1 térfogat arány). Az eluátumot sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra párolva 380 mg (2RS, 3S)-3-amino4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsav-ciklopentilészterhidrokloridot kapunk fehér por formájában. IR (KBr): v CO 1730 cm'1 NMR (D2O) 8:0,8-2,0 (m, 21H), 3,6-4,0 (m, 1H), 43-4,7 (m, 1H), 53-5,4 (m, 1H). 7, .referencia példa A 2. és 6. referencia példákban leírt módon a kövtkező észter vegy Öleteket állítjuk elő: (2RS. 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsav-ciklohexilészter-hidroklorid Viszkózus színtelen olaj. IR (KBr): v CO 1730 cm'1 NMR (D2O) 5:0,8-2,0 (m, 23H), 3,5-4,0 (m, 1H), 4,34,7 (m, 1H), 4,8-5,0 (m, 1H). (2Rs^3S)rl-aminQ-4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsav- 1,3-difluor-2-propilészter Fehér por. IR (KBr): v CO 1735 cm'1 NMR (CDCI3) 6: 0,8-2,0 (m, 143H), 3,3-3,9 (m, 1H), 4,1-5,0 (m, 5H), 53-5,6 (m, 1H). Sjceferencia példa 4-[(2RS, 3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-butirilj-morfolin-hidroklorid 200 mg, a 4. referencia példában leírtak szerint előállított (2RS, 3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-4- cüdohexil-2-hiroxi-vajsav, 0,06 ml morfolin és 13 mg 1 -hidroxi-benzotriazol 6 ml etil-acetátban készült oldatához 150 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk jeges hűtés és keverés közben és a keveréket 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, majd kiszűrjük az oldhatatlan anyagokat A szűrletet vizes citromsav oldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk: csökkentett nyomáson bepárolva 296 mg 4-[(2Rs, 3S)-3-(terc-butoxi-karbonil)amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-butiril]-morfolint kapunk. A fenti amid-származék 290 mg-jának 5 ml metanolban készült oldatához 1,0 ml 2 n sósavat adunk és 9 az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafoiyató hűtő alatt Azután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 206 mg 4-[(2Rs, 3S)-3-amino-4- ciklohexil-2-hiroxi-butiril]-morfolin-hidrokloridot kapunk, fehér por fámájában. IR (KBr): v CO 1620 cm'1 NMR (D2O) 8:0,8-1,9 (m, 13H),3,4-3,9(m,9H), 4,44,7 (m, 1H). 1 példa (2RS, 3S)-3-(N-[2-(l-naftil-metil)-3-(morfolinokarbonil)-propionil] -L-hisztidil} -amino4-ciklohexil- 2-hidroxi-vajsav-izopropilészter (A vegyület) 100 mg N-[2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)-propionil]-L-hisztidin-hidrazid 5 ml NJí-dimetil-formamidban készült oldatához 0,12 ml 5,95 N NN-dimetil-formamidos száraz hidrogén-kicsid oldatot majd 0,043 ml izoamil-nitritet adunk -20 *C hőmérsékleten, keverés közben. A hidrazid vegyület eltűnése után a reakcióelegyet -30 ’C-ra hűtjük, majd 0,10 ml trietil-amin hozzáadásával semlegesítjük, ílymódon N-[2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)propionil]-L-hisztidin-azid oldatot előállítva. Ezt az azid oldatot 58 mg (2RS, 3S)-3-amino4-ciklohexil- 2-hidroxi-vajsav-izopropilészter-hidroklorid és 0,064 ml trietil-amin 2 ml N,N-dirnetil-formamidban készült oldatához adjuk keverés és jeges hűtés közben, majd az elegyet még további 16 órán át keverjük. Ehhez a reakcióelegyhez 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéles preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (előhívó oldószer. kloroform/metanol= 5/1 térfogatarány), így 55 mg (2RS, 3S)-2-(N-[2-( 1 -naftil-metil)-3-(morfolinokarbonil)-propionil]-L-hisztidil) -amino4-ciklohexil- 2-hidroxi-vajsav-izopropilésztert kapunk, fehér por formájában. Olvadáspont: 103-106 *C. Rfi: 0,60 Rfr 030 MS: MH^: 690. 2. példa (2RS, 3S)-3-{N-[2-(l-naftil-metil)-3-(morfolinokarbonil)-propionil] -L-hisztidil} -amino4-ciklohexil- 2-hidroxi-N-izobutU-butiramid (B vegyület) 100 mg N-[2-(l-naftil-metil)-3-(morfolino-karbonil)-propionil]-L-hisztidin-metilészter 5 ml metil-alkoholban készült oldatához 0,42 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk jeges hűtés és keverés közben, majd az elegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot, 61 mg (2RS, 3S)-3-amino4-ciklohexil-2-hidroxi-N-izobutil-butiramid-hidrokloridotés43 mg 1-hidroxi-benzotriazolt 5 ml NN-dimetil-formamidban feloldjuk és az oldathoz 48 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk keverés és jeges hűtés közben. Az elegyet még további 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Ezt az elegyet etil-acctáttal extraháljuk, az 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
