200191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek előállítására
HU 200191 B A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű aminosav-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új aminosav-származékok orálisan beadva humán renin inhibitor hatásúak és ennélfogva a magas vérnyomás, főként a reninnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésében használatosak. A renin egy körülbelül 40.000 molekulasúlyú fehérjebontó enzim, amely a vese juxtaglomeruláris sejtjeiben termelődik és választódik ki. Ez hat a plazma renin szubsztrátra, az angiotenzinogénre, amely ennek következtében dekapeptid angiotenzin I-et termel, amelyet egy angiotenzin I átalakító enzim angiotenzin Il-vé alakít át Ismeretes, hogy az angiotenzin II összehúzza a vaszkuláris sima izmokat és hat a mellékvesekéregre, amely ennek hatására aldoszteront választ ki, ami szabályozza a só és víz háztartást Ennek megfelelően a renin-angiotenzin rendszeres fontos szerepet játszik a magas vérnyomásban. Régóta az a vélemény, hogy a hatásos renin inhibitorok gyógyszerként használhatók a magas vérnyomás, főként a reninnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésében. Bizonyos peptidek renin inhibitor hatását írják le az alábbi irodalmi hivatkozások: 4.S48.926. számú US A-beli szabadalmi leírás, 163899/85., 275257/86., 78795/86., 227851/84., 155345/84. és 110661/84. bejelentési számú nem vizsgált, nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírások, 39149/83. publikációs számú, vizsgálat után közzétett japán szabadalmi leíás, Biochemical and Biophysical Research Communications, 118.929-933 (1984); valamint a 77029(Ai), 77028 (Ai) és 81783(Ai) számú európai szabadalmi bejelentések. Az előbbi irodalmi hivatkozások közül a 163899/85. bejelentési számú nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés a következő általábanos képletű peptideket írja le: R jcO-His-NH-€H--X, ahol R CO jelentése alifás acil-csoport, aromás acilcsoport, aromás alifás acil-csoport, heterociklusos acil-csoport vagy heterociklusos alifás acil-csoport lehet, ahol az acil-csoportok amino-, védett amino-, hidroxil-, szubsztituált ditio-, alkil-, alkoxi-, alkoxikarbonil- vagy nitro-csoporttal, továbbá halogén atommal lehetnek szubsztituáltva; R2 jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport, X jelentése-CH-A-R3 Y 3 általános képletű csoport, ahol R jelentése karboxil-, N-szubsztituált karbamoil-, karbazoil-, N- szubsztituáltkarbazoil- vagy acil-csoport, A jelentése egyes kötés vagy alkilén-csoport, Y jelentése hidroxil-csoport, merkapto- vagy formil-csoport, vagy 1 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben karboxil-, védett karboxil-, N-szubsztituált karbamoil-, karbazoil-, N-szubsztituált karbazoilvagy acil-csoporttal szubsztituált alkil-csoport lehet; His jelentése L-hisztidil-csoport. Abejelentésbgen leíiják ezekenek a peptideknek gyógyászatilag alkalmazható sóit és éttereit is. A 78795/86. bejelentési számú nem vizsgált szabadalmi leírás a 163899/85. számú nem vizsgált japán szabadalmi leírásban leüt peptidek optikai izomerjeit is leírja. A 275257/86. bejelentési számú nem vizsgált japán szabadalmi leírás olyan peptideket ismertet, amelyek közel állnak a jelen szabadalmi bejelentésünk vegyületeihez. Bár a referencia nem ismerteti részletesen, az (V) általános képletű vegyülete és gyógyászatilag alkalmazható sóik az oltalmi körébe tartoznak. Az (V) általános képletben R5 jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-csoport, 1-10 szénatomos monovagy di-alkilamino-csoport vagy heterociklusos csoport, amely a karbonil-csoporthoz a heterociklusoscsoport nitrogénjén keresztül kapcsolódik. A japán szabadalmi leírás azonban nem ismerteti azt, hogy a morfolino-etil-csoport helyett morfolinokarbonil-metil-csoportot tartalmazó vegyületek kiemelkedő renin inhibitor aktivitást mutatnak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új dipeptidek - ahol His jelentése L-hisztidi-csoport, X jelentése 1-5 szénatomos, adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált egyenesvagy elágazó láncú alkoxicsoport, 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú aUdl-amino-csoport, 4- 6 szénatomos cikloalkiloxi-csoport, vagy morfolinocsoport - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű új vegyületek orálisan beadva kiváló specifikus renin inhibitor tulajdonságokat mutatnak, és így a magas vérnyomás kezelésében alkalmazhatók. Az (I) általános képletű dipeptidek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik renin inhibitor aktivitást mutatnak humán renin-juh renin szubsztrát rendszerben, továbbá humán plazma renin aktivitásuk is van. Ezen kívül a találmány szerinti eljárással előállított aminosav-származékok fehérjebontó enzimekkel, így pepszinnel és chymotripszinekkel szemben stabilak. Mindezek a hatások azt bizonyítják, hogy az (I) általános képletű új dipeptidek orálisan beadva humán renin inhibitor hatást mutatnak és így a magas vérnyomás, főként a reninnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésében használhatók. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű dipeptideket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet—ahol (S) S-konfigurációt jelent és Y jelentése hidroxil- vagy hidrazino-csoport — egy megfelelően szubsztituált (ül) általános képletű vegyülettel — ahol (R) az R-konfigurációt, (RS) az RS-konfigurációt jelenti, X jelentése a fenti — kívánt esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk. A kiindulási (II) képletű vegyületeket a 236770/86. bejelentési számon nyilvánosságra hozott, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentésben leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő. A (Hl) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomban leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő. Ennek megfelelően úgy járunk el, hogy N-(terc-butoxi-karbonil)-L-fenilalanint ródiumus alumíniumpor jelenlétében hidrogénezünk, a kapott N-(terc-butoxikarbonil)-L-ciklohexil-alanint valamilyen redukáló2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
