200191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek előállítására
HU 200191 B szer, így például borán-vegyület jelenlétében redukáljuk, a kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciklohexil-alaninolt pirídin-kéntrioxid komplexszel kezeljük dimetil-szulfoxidban, trietil-amin jelenlétében, a kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciklohexil-alaninalt kálium-cianiddal reagáltatjuk és a keletkezett vegyületet hidrolizáljuk, végül a kapott aminosav-származékot ismert módon észterezzük vagy amidáljuk. A (II) és (Hl) keletű vegyületek reakcióját ismert módon hajthatjuk végre, vagyis az (I) általános képlett! aminosav-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képlett! vegyületet—ahol Y jelentése hidrazino-csoport — NJí-dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióba a (II) képlett! vegyület mólnyi mennyiségére számolva körülbelül 3-, körülbelül 5 mólnyi hidrogén-kloridot nyomunk, a keverékhez a (II) képlett! vegyület mólnyi mennyiségére számolva körülbelül 1-, körübelül 3 mólnyi izoamil-nitritet adunk. A keveréket körülbelül -20 °C — körülbelül -5 *C közti hőmérsékleten, körülbelül S — körülbelül 30 perc időtartamig reagáltatjuk és a reakcióelegy pH-ját trietil-amin hozzáadásával körülbelül 8 — körülbelül 9 értékre állítjuk be. Az ele - gyet ezután cseppenként a (Hl) képlett! vegyület trietil-aminban készített oldatához adjuk, jeges hűtés közben, előnyösen -20 *C és 0 *C közötti hőmérsékleten és az elegyet körübelül 5 — körülbelül 20 óra közötti ideig kezeljük szobahőmérsékleten. A (ül) és (Q) képlett! vegyületek ekvimoláris mennyiségből vannak jelen a reakcióban. Ezután a reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd eül-acetáttal extraháljuk, elpárologtatjuk az etil-acetátot, végül a maradékot preparatív szilikagéles vékonyrétegkromatográviával, szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával vagy nagynyomású folyadékkromatográviával tisztítjuk. A (II) és (Hl) képletű vegyületek reakcióját úgy is végezhetjük, hogy a (I) képletű vegyüleíetN,N-dimetil-formamidban feloldjuk, 1-hidroxi-benzotriazoltés diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, a reakcióelegyet 10-20 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten, majd szokásos módon kezelve megkapjuk a kívánt vegyületek Az (I) általános képletű aminosav-származékok négy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezekből egy az L-hisztidin csoportban van. Az aszimmetriás szénatomok miatt az aminosav-származékoknak az aszimmetriás szénatomok konfigurációjától függően különféle sztereoizomerjeik léteznek. Bár az aszimmetriás szénatomok konfigurációi hatással vannak az (I) általános képletű vegyületek renin inhibitor aktivitására, találmányunk oltalmi köréjben csak az L- hiszddin csoport és a 2-es szénatom konfigurációja meghatározott Az (1) általános képletű aminosav-származékok esetében a (III) általános képlettel jellemzett molekularészben az a szénatom, amelyen szubsztituáll amino-csoport van, előnyösen S-konfiguiációjú. Annak a szénatomnak a konfigurációjától függ azonban a hatás, amelyen szubsztituált hidroxil-csoport van, és ez előnyös az R-konfiguráciő, de használhatjuk az S- és R-konfigurációjú vegyületek keverékét is. Az optikailag aktív vegyületek előállításánál használt optikailag aktív kiindulási anyagokat vagy ismert módon optikai rezolválással állítjuk elő, vagy eleve 3 optikailag aktív vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként. Az (I) általános képbtű aminosav-származékokat ismert módon alakíthatjuk gyógyászaíilag alkalmazható sóikká. Ezek a sók gyógyászaíilag alkalmazható szervetlen vagy szerves savak sói lehetnek, például a sósav, kénsav, p-toíuol-szulfonsav, ecetsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, fumársav sói. Ezek a sók ugyanolyan jó renin inhibitor hatást mutatnak, mint a szabad aminosavat tartalmazó vegy illetek, továbbá fehérjebontó enzimekkel szemben stabilak, így orális beadás esetén is muífitják a kívánt renin inhibitor hatást Az (I) általános képletű amiitGsav-származékok erős humán renin-inhibitor hatását bizonyítja, hogy például humán renin-juh szubsztrát rendszerben |s humán magas reninszinlű plazmában 3,7x10"- 2,4x10“^ közötti és 2,6xl0“#-4,lxíö-5 M közötti mólkoncentráciőknál 50%-os gátlást eredményeznek, továbbá sdyemmajmoknál magas reninszint esetén csökkentik a vérnyomást, miközben soxicitásuk alacsony: ílymódon az (I) általános képbtű aminosav-származékok terápiás szexként használhatók a magas vérnyomás, főként pedig a renínnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiéig alkalmazható savadőíciós sóik az emlősöknek beadhatók orálisan, intravénásán, intramuszkuláiisan vagy intrarektálisan. Az előbbi módokon beadható gyógyszerkészítményeket a gyógyszeriparban szokásos gyógyászatiig alkalmazható hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket a kívánt terápiától függően különféle dózisformákban adhatjuk be. Tipikus dózisformák a tabletták, emulziók, granulátumok, kapszulák, kúpok, valamint az injektálható készítmények. Tablettakészítés céljára ismert hordozóanyagokat, így glukózt, laktózt, keményítőt, kakaóvajai, telített növényi olajokat, kaolint, talkumol; kötőanyagokat, így gumiarábikum port, tragantmézga port; szétesést elősegítő szereket, így lamináltát és agarí használhatunk. A tablettákat kívánt esetben cukorral, zselatinnal, filmmel vonhatjuk be. Készíthetünk két agy több réteggel bevont tablettákat is. Injektálható gyógyszerkészítmény esetén előnyös, ha az előállított oldat és szuszpenzió sterilizált és izotonizált. Injektálha tó gyógyszerkészítmények előállítása esetén bármilyen ismén hígítőszert alkalmazhatunk, ilyen például a víz, etanol, propilén-glikol, poíioxiettlén-szorbit, valamint a szorbit észterek, kolonizáló szerként ezekben a készítményekben megfelelő mennyiségben nátrium-kloridot, glükózt vagy glicerint használhatunk. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még oldódástelősegítő szereket, puffereket, festékeket, konzerválószereket, kívánt esetben színezőanyagokat, illatosítószereket, ízesítőszereket, édesítőszereket, valamint egyéb ismert, szokásosad használt gyógyászaíilag aktív anyagokat A találmány szerinti új ammosav-származékoka*' humán alkalmazáskor orális beadás esetén naponta körülbelül 5 mg és 5000 mg közötti dózistartományban, párán terális beadás esetén naponta 1 mg és 1000 mg közötti dózistartományban adhatjuk be, a beteg4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
