200188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-4-amino-daunorubicin előállítására

HU 200188B

6. példa

4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamldo-daunomicinon (XIII)

0,2 g (XIT) képletű vegyület 15 ml benzolban és 0,5 ml etilén-glikolban készült szuszpenzióját 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, egy Dean-Stark berendezésben, 0,015 g p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióelegyet lehűtjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, majd szárazfa pároljuk, ílymódon 0,2 g ketált kapunk. Ezt a kapott anyagit 125 ml metilén-dikloridban 40 *C-on feloldjuk és brómmal kezeljük (1,7 ml 0,6 mólos metilén-dikloridos oldat) 0,25 g 2,2’-azo-biszizobutironitril jelenlétében.

3 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük és vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal extraháljuk, majd kétszer mossuk metilén-dikloriddal, végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot 3 ml trifluorecetsavban és 0,3 ml vízben feloldjuk 0 *C-on, 1 óra hosszat keverjük, majd metilén-diklor idd dl extraháljuk. A szerves fázist vízzel nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk. Az oldószert leszűrjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk: így 0,1 g 4-demetoxi-4-N-trilfuor-acetamido-daunomicinont (XIII) kapunk, termelés 48%. Vékonyrétegkromatográfia Kieselge! F 254 (Merck) lemezen, eluens metilénklorid/aceton 95:5 térfogatarányú elegye: Rf- 0,23.

FDMS (M.+) 479.

7. példa

0,1 g 4-amino-védett származékot (XIII) 20 ml metanol és 10 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát elegyében 1 óra hosszat keverünk, majd vizes sósavat és metüén-dikloridot adunk hozzá.

A szerves fázist ezt követően elkülönítjük és vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ílymódon 0,8 g 4-demetoxi-5-amino-daunomicinont (II) kapunk. Vékonyrétegkromatográfia Kieselgel F 254 (Merck) lemezen, eluens metilén-klorid/aceton (95:5 térfogatarány)): Rf- 0,10.

FDMS (M.+) 383.

1H NMR (200 MHz, CDCb 8: 14,00 (s, 1H, 6= QH), 13,52 (s, 1H, 1-QHí. 7,64 (d, J-8,0Hz, 1H, JL H),7,46(U-8.0Hz, lH,2dfcD,6,93 (d, J-8,0Hz, 1H, iJD, 6,80 (széles, 2H, 4-NH7I.5,32 (ddd, J-2,0,4,8, 4,8Hz, 1H, 2JD. 4,54 (s, 1H, 2zQH), 3,74 (d, J-4,8Hz, 1H. 7-QH>. 3,17 (dd, J-2,0, 9,0Hz, 1H, lQg-H), 2,92 (d, J-19,0Hz, 1H, IQx-II), 2,45 (s, 3H, COCH3), 2,35 (ddd, J-2,0,2,0, 15,0Hz, 1H, Se-Hl 2,14 (dd, J-4,8, 15,0Hz, 1H 8ax-HV 8

8. példa

4-demetoxi-4-amino-daunorubicin (II)

0,08 g, a 6. példában leírtak szerint előállított 4- demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinont (XIII) vízmentes metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 5—10 'C-ra lehűtjük. 0,024 g l-klór-N,0- di-trifluor-acetil-daunosamin dietü-éteres oldatát (készítve a következőkben leírtak szerint: Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 6, No. 2, p. 123) és 0,150 g ezüst-trifluor-metán-szulfonát metfléndikloridos oldatát adjuk hozzá egyidejűleg és gyorsan, erőteljes keverés közben. 5 perc múlva még további 0,070 g ezüst-trifluor-metánszulfonátot

6

A

adunk az elegyhez és további 5 perc elteltével a reakciót collidinban lefolytatjuk.

A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, végül vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metilén-dikloridot használva. így 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-N-trifluor-acetü-daunorubicint kapunk.

Ezt a vegyületet 10 ml acetonban feloldjuk és 30 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük 0 ‘C- on, 3 óra hosszat, ezután az oldathoz 0,1 N vizes sósavat adunk, hogy a pH-t 4,5 értékre állítsuk be és az aglikont metilén-dikloridos extrakcióval elimináljuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 8,6 értékre állítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül kis térfogatúra koncentráljuk és pH- 4,5 értékre savanyítjuk 0,1 N metanolos hidrogén-klorid hozzáadásával. íly módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet hidroklorid sója formájában.

Az (I) képletű vegyület Rf és NMR értékei a következők.

Vékonyrétegkromatográfia /Kieselgel F 254 (Merck)/, eluens metilén-klorid/metanol/ecetsav/víz (80:20:7:3 térfogatarány).

Rf- 0,63, FDMS m/z 512(M+)

1H NMR (200 MHz, CDCI3 8: 13,76 (s, 1H, 6- QH), 13,41 (s, 1H, 11-QH), 7,69 (dd,J-l,2,7,5Hz, 1H, 1-H), 7,49 (dd, J-7,5,8,3Hz, 1H,2-H),6,97 (dd. J-1,2, 8,3Hz, 1H, 3-H), 6,80 (széles s, 2H, NH2), 6,64 (d, J-8.9HZ, 1H, NHCOCF3), 5,50 (d, J-3,9Hz, 1H, l’-H). 5,26 (dd, J-1,8, 3,7Hz, 1H, 7-H), 4,3— 4,2 (m, 3H, 9-QH, 5’-H, 3’-H), 3,65 (m, 4’-H), 3,26 (dd, J-l A 19,0Hz, 1H, 10-Heq). 2,95 (d, J-19,0Hz, 1H, 10-Hax), 2,41 (s, 3H, COC3), 2,30 (ddd, J-l A 1,8, 15,6Hz, 1H, 8-Heq), 2,16 (dd, J-3,7, 15,6Hz, 1H, 8-Hax), 2,0—1,6 (m, 2H, 2’-C2), 1,30 (d, J-6,6Hz, 3H, 5’-CÜ2).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárásaz (I) képletű antraciklin glikozid és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezze, hogy

i) hidrogenolízissel eltávolítjuk az (V) képletű carcinomicinon-származék 7-hidroxil-csoportját;

ii) a kapott (VI) képletű 4-demetü-7-dezoxi-daunomicinont 4-fluor-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk N,N-diizopropU-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében;

iii) a kapott (VII) képletű 4-demetoxi-4-0-(4-fluor-benzolszulfonil)-7-dezoxi-daunomicinont benzil-aminnal reagáltat juk;

iv) a kapott (VIH) képletű 4-demetoxi-4-benzüamino-7-dezoxi-daunomicinonról a benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk;

v) a kapott (IX) képletű 4-demetoxi-4-amino- 7-dezoxi-daunomicinon 4-amino-csoportját védjük;

vi) a kapott (X) általános képletű vegyületbe — ahol X’ jelentése amino-védőcsoport, előnyösen trifluor-acetoxicsoport — visszaépítjük a 7-hidroxil-csoportot, célszerűen oly módon, hogy az eti-8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65