200188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-4-amino-daunorubicin előállítására
MU 2001öö B 4 4 i.v. kezelés + 1 óra Vegyület mg/kg T/C% Toxicitás DNR 10 133 0/10 15 167 0/10 22,5 200 1/10 I. 1,6 183 0/10 1,9 192 0/10 2,29 200 1/10 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 1. példa 4-Demetil-7-dezoxi-daunocmicinon (VI) 1,5 g 4-demetil-daunomicinont (V) 100 ml dioxin és 100 ml etanol elegyében feloldva hidrogénezünk 0,3 g 5%-os palládium-bárium-szulfát katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a 4-demetil-7-dezoxi-daunomicinont (VI) csaknem kvantitatíve kinyerjük. TLC (Kieselgel F 254 (Merck), toluokaceton 9:1 térfogatrész) Rf/ 0,30. 2. példa 4-dimetü-4-0-(4-fluor-benzolszulfonű)-7-dezoxi-daunomicinon (VII) 1,0 g 4-demetil-7-dezoxi-daunomicinon (VI) 200 ml vízmentes metilén-dikloridban készített és 0,52 ml N. N -diizopropil-etil-amint, valamint katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint tartalmazó oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 0,52 g 4-fluor-benzolszulfonil-kloridot adunk. 30 perc eltelte után az átalakulás teljesen végbemegy, a reakcióelegyet 0,1 N vizes sósavval, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert leszűrjük és vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers terméket kevés toluolban felvesszük és kristályosítva 0,6 g tiszta 4-demetü-4-O-szulfonát-származékot (VH) kapunk. További 0,3 g terméket nyerünk ki az anyalúgból oszlopkromatográfiával, eluensként toluol/aceton elegyet használva. Hozam: 80%. Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (merek lemez), toluolaceton 9:1 térfoga tarányű elegy) Rf- 0,26. FDMS (M.3 4) 526. ÜVXniax(MeOH): 524,490 nm. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) 8 13,43, 13,36 (s, 2H. 11 -OH. 6—OFT). 8.30 óid. J-l .3.7.9Hz. 1H.1 — H). 8,02 (m, 2H, OSO2 -F). 7,80 (dd, J-7,9, 8,1Hz, 1H, 2=H), 7,62 (dd, J-l,3,8,1Hz, 1H, 2=H), 723 (m, 2H, OSO2- -F), 3,77 (s, 1H, SbdOH). 3,1—2,8 (m, 4H, 7-CH2. IO-CH2), 2,38 (s, 3H, COCH3).2.0—1.9 (m. 2H, 8-CH2). 3. példa 4 -demetoxi-4-benzü-amino-7 -dezoxi-daunomicinon (VIA) * 0,8 g (VH) képletű vegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és 0,5 ml benzilamint adunk hozzá. Az eh íj)et 40 °C on I-<r tjuk 36 órán át keverés közben, majd 50 ml IN vizes sósavat és 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket gyors-folyadékkromatográfiával kromatografáljuk, eluensként toluol-aceton elegyet használva. ílymódon 0,48 g 4-demetoxi-4-benzil-amino-7-dezoxidaunomicinont (VIII) kapunk. Hozam: 69%. , Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (merek) lemez, toluolraceton 9:1 térfogatarányú elegy): Rf- 0,28. FDMS (M.+) 457. UVXraax(MeOH): 548 nm. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) 8 13,58 (s, 2H, QK, 11-QH). 9,86 (t, J-5,7Hz, lH, NH-CH2Ph), 7,64 (d, J-7,3Hz, 1H, JLH) 7,49 (dd, J-7,3, 8,3Hz, 1H, 2JD, 7,4—7,2 (m, 5H, NHCH2B1), 7,00 (d, J-8,3Hz, 1H, 3JJ), 4,60 (d, J-5,7IIz, 2H, NHCHzPh), 3,1-2,9 (m, 4H, ÍO-CH?. 7-CHol. 2,37 (s, 3H, COOH3), 2,0—1,9 (m, 2H, 8-CH?l. 4. példa 4-demetoxi-4 -amino-7 -dezoxi-daunomicinon (IX) 0,45 g 4-demetoxi-4-benzil-amino-7-dezoxi-daunomicinont (VIII) 40 ml etanol, 20 ml ecetsav és 0,4 ml 37%-os vizes sósav elegyében feloldunk. A reakcióelegyhez 0,2 g 5%-os csontszenes báriumszulfát katalizátort adunk és az elegyet 1 atm nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket gyors-folyadékkromatográfiával kromatografáljuk, eluensként toluol-aceton elegyet használva. ílymódon 0,2 g (hozam 75%) 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (IX) kapunk. Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (Merck) lemez, toluokaceton 9:1 térfogat arányú elegy): Rf- 0,17. FDMS (M.4) 367. UVXmax(MeOH): 536,508 nm. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) 8 13,62, 13,55 (s, 2H, 11-OH. 6=QH), 7,64 (d, J-7.7HZ, IdH). 7,46 (dd, J-7,7, 8,3Hz, 1H, 2Jä), 6,93 (d, J-8,3Hz, 1H, 3=H), 6,8—7,0 (széles jel, 2H, NH2), 3.83 (s, 1H, 9-OHI. 3,1-2,8 (m, 4H, 1£H2, 1Q.-CH?.). 2,37 (s, 3H, COCH3), 2.0-1.9 (m, 2H, a=OÍ2). íLpélda 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-7-dezoxi-da unomicinon (XII) 0,2 g 4-demetöxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (IX) 20 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk, 0 *C-ra hűtjük és 0,3 ml trifluorecetsavanhidridet adunk hozzá. 10 perc után vizes nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk kétszer és elkülönítés után vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva kvantitatív termeléssel kapjuk a (XII) képletű vegyületet. Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (Merck) lemez, toluokaceton 9:1 térfogat arányú elegy). Rf- 0,32. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
