200188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-4-amino-daunorubicin előállítására
1 HU 200188B 2 A találmány tárgya eljárás az új 4-demetoxi-4- aroino-daunorubicin és savaddíciós sói előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható 4-detnetoxi-4-amino-daunorubicin az (I) képlettel jellemezhető. Előnyösen alkalmazható sók a hidroklorid sók. A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű glikozidot és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóit a következőképpen állítjuk elő: i) az (V) képiéül carcinomicinon-származék 7ahidroxil-csoportját hidrogenolízissel eltávolítjuk; ii) a kapott (VI) képletű 4-demetil-7-dezoxi-daunomicinont 4-fluor-benzolszulfonihkloriddal reagáltatjuk N,N-diizopropil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében; iii) a kapott (VII) képletű 4-demetoxi-4-0-(4-fluor-benzolszulfonil)-7-dezoxi-daunomicinont benzil-aminnal reagáltatjuk; iv) a kapott (Vili) képletű 4-demetoxi-4-benzüamino-7-dezoxi-daunomicinonról a benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk; v) a kapott (IX) képletű 4-demetoxi-4-amino-7- dezoxi-daunomicinon 4-amino-csoportját védjük; vi) a kapott (X) általános képletű vegyületbe, ahol X’ jelentése amino-védőcsoport, visszaépítjük a 7 ahidroxil-csoportot, és vii) a kapott (XI) általános képletű védett daunomicinon-származékót egy (III) általános képletű védett halogénezett cukor-származékkal — ahol R*2 jelentése yédett hidroxil-csoport, és Hal jelentése halogénatom — reagálta tunk és az így kapott vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportokat, és kívánt esetben a kapott (I) képletű glikozid-származékot gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk. A vii) reakciólépésben használt (XI) általános képletű védett daunomici non-származék előnyösen 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinon . A reakciónál előnyösen olyan cukor-származékot alkalmazunk, melynek (III) általános képletében R"2 jelentése trifluoracetoxi-csoport, és Hal jelentése klóratom. A 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinon és a (III) általános képletű védett halogénezett cukor kondenzálását ezüst-triflate jelenlétében végezzük. A 4.107.423. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint (7S,9S)-0-trifluor-acetil-védett antraciklin-glikozid-származékok keletkeznek. A 4-demetoxi-4-N- trifluor-acetamido-daunomicinont feloldhatjuk vízmentes metilén-kloridban, 5—10 'C hőmérsékleten. Az N-védő trifluor-acetil-csoportokat enyhe alkalikus kezeléssel távolíthatjuk el. Az eljárás során az (I) képletű antraciklin glikozidot előnyösen hidrogénklorid sója formájában izoláljuk. Az 1. reakcióvázlat az eljárás első hat műveletét szemlélteti. Az eljárásban a kiindulási vegyület az (V) képletű természetes carcinomicinon. Az ii) reakciólépés szerinti szulfonüezési reakcióban csak a (VII) képletű szubsztituált C-4-O-szulfonü-szárma?ék keletkezik, a C-6-OH és a C-l 1-OH csoportok érintetlenek maradnak. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy ez az előre nem várt szelektivitás csak az itt leírt reakciókörülmények között érhető el. Az iii) reakciólépés új reakció az antraciklin kémiában, főleg mert a C-4 helyen lévő kinon-csoportot és 4-fluor-benzoIszulfonil-csoportot a reakcióban eltávolítjuk. A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az v) reakciólépést előnyösen trifluor-ecetsavanhidriddel végezzük. A (X) és (XI) képletekben ezért X’ jelentése előnyösen trifluor-acetü-csoport. A vi) reakciólépést az alábbi irodalomban leírtak szerint végezhetjük. C. M. Wong et al., Can. U. Chem., 5L 446 (1973). Előnyösen úgy járunk el, hogy a (XII) képletű 4-demetoxi-4-(védett amino)-7-dezoxi-daunomicinon vegyület 13-keto-csoportját etilén-glikolos kezeléssel védjük; a kapott vegyületet a 7-helyen brómozzuk; a 7-bróm- és 13-ketál-csoportokat elhidrolizálva megkapjuk a (XIII) képletű 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinont. A brómozást általában brómos vagy N-brómszukcinimides kezeléssel, 2,2’-azo-bisz(izo-butironitril) jelenlétében végezzük. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A találmány szerinti hatóanyagot, azaz az (I) képletű antraciklin glikozid-származékot vagy gyógyászatiig alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozó- vagy segédanyagot is tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket a szokásosan alkalmazott formákban állítjuk elő, s ezek a szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatják. A fenti gyógyszerkészítmények terápiásán hatásos mennyiségű glikozidot tartalmaznak, s ezeket a gyógyszerkészítményeket a megszokott beadási módokon beadhatjuk humán pácienseknek. A találmány szerinti glikozid és sói antitumor hatású szerek. A 4-demetoxi-4-amino-daunorubicin aktivitását úgy határoztuk meg, hogy in vitro citotoxicitását mértük a daunorubicinéval (DNR) összehasonlítva doxorubicin érzékeny (LoVo) és rezisztens (LoVo/DX) humán vastagbél adenovarcinoma sejteken. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók. 1. ..táblázat Kolónia inhibíciós teszt 4-órás kezelés után Vegyület LoVo ED50(pg/mI) . LoVo/DX ID50(pg/ml) I 0,7 99 DNR 50,3 1805 Az (I) vegyület és a DNR in vivo aktivitását meghatároztuk disszeminált Gross leukémia esetében is. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
