200187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-helyettesített-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-bórsav)-anhidridek előállítására
HU 200187 B A találmány új (I) általános képletű (1-helyettesített 6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidm-kinolin-3-karbonsav-bórsav)-anhidridek előállítására vonatkozik. Az etil-(l-p-fluorfenil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4- dihidro-kinolin-3-karboxilát) az antibakteriális hatású l-p-fluor-fenil-6-fluor-í,4-dihidro-4-oxo-7-(4- metil-l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav (24th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents. Chemo ther. 1984. Abst 72-78.) intermedieije. Utóbbi vegyület két lépésben állítható elő az etil-(l-p-fluorfenil-6-fluor-7- klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát)-ból. Az észterhidrolízissel kapott l-p-fluorfenil-6-fluor-7- klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 100 *C-on oldószer jelenlétében 1-metil-piperazinnal 20 órás reakcióidőt alkalmazva reagáltatják, és így jutnak a kívánt l-p-fluorfenil-6-fluor-l,4-dihidro-4- oxo-7-(4-metil-1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsavhoz (131.839. sz. európai szabadalmi leírás). Az (I) általános képletű vegyilleteket (melyben R jelentése halogénatom, 2-5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, R és R2 jelentése azonos vagy különböző, így hidrogén vagy halogénatom, például fluor, klór-, vagy brómatom, amelyek tetszés szerint lehetnek orto-, méta- vagy pára helyzetben), a (II) általános képletű lanolin-származék (mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és R1, R2 jelentése a fent megadott) és a (ül) képletű fluorobórsav, vagy az (V) általános képletű triaciloxiborát származék (mely képletben R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilc söpört reagál tatásával állítjuk elő. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket alkalmazva az 1 -helyettesitett-ó-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(adott esetből helyettesített piperazino)-3-kinolin-karbonsav származékok az ismerteknél előnyösebb módon állíthatók elő. A (ül) képletű fluorobórsavat, vagy az (V) általános képletű vegyületet 1-5 mól arányban, előnyösen 1-5 mól arányban alkalmazhatjuk a (II) általános képletű vegyietekkel történő reakcióknál. Kívánt esetben azonban ettől eltérő mólarányt is választhatunk. A reakciókat, kívánt esetben oldószer jelenlétében is végezhetjük. Oldószerként vizet, ketont, például acetont, metil-etil-ketont, szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt, étereket, így dietil-étert, dioxánt, tetrahirofuránt, szerves savakat, ecetsavat, propionsavat, trifluor-ecetsavat alkalmazunk. A reakciókat kívánt esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet emelésével rövidebb reakcióidő alkalmazására nyílik lehetőség. Az egyes reakciókat előnyösen szobahőmérséklet és 150 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A választott reakcióhőmérséklet függ az adott oldószertől is. A képződött (I) általános képletű vegyületek spontán, agy hűtésre kiválnak a reakdóelegyből, így például szűréssel eltávolíthatóak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1 Példák 1. Példa 30 ml 50%-os vizes hidrogén-tetrafluoro-borát (ül) oldathoz keverés közben hozzáadunk 3,64 g (0,01 m) l-(4-íluor-fenil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro- 4-oxo-ldnoiin-3-karbonsav-etilésztért és az elegyet 110 *C-ra melegítjük, majd a kapott oldatot 2 órán át 110 "C-on keverjük, közben megkezdődik a kristálykiválás. Az elegyet lehűtjük, másnapig jégen állni hagyjuk. Akapott (1 -(4-fiuor-feml)-6-fluor-7-klór-1,4-diWdro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-ír ál4] -difluor-bór kristályokat leszívatjuk, 5 ml vízzel és 5 ml metanollal mossuk. 3,66 g főiér kristályt kapunk, amely 324-326 'C-on olvad. Elemanalízis C16H7NO3BF4CI képlet alapján: számított: C: 50,11, H: 1,84, N: 3,65%, talált: C: 50,21, H: 1,92, N: 3,68%. 2. Példa 0,93 g Bórsav és 1,5 mg cink-klorid keverékéhez 4,59 g ecetsavanhidridet adunk, és a szuszpenziót keverés közben lassan melegítjük 80 ‘C-on éles oldatot kapunk. 100 ‘C-on az oldathoz hozzácsepegtetjük 3.64 g (0,01 m) l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-klór-l,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav-etilészter 20 ml 96%-os forró ecetsavval készült oldatát és 3 órán át 110 *C-on keverjük az elegyet, majd lehűtjük, hozzáadunk 10 ml vizet. Másnapig jégen állni hagyjuk az elegyet, majd a kapott [l-(4-fhicr-fenil)-6-fluor-7- klór-1,4-dihidro-4-oxo-kü»lm-3-kartoxilát-ír,Q4]díacetát-bór kristályokat leszívatjuk, 5 ml vízzel és 5 ml etanollal mossuk. 4,54 g fehér kristályt kapunk, amely 248-250 'C-on bomlik. Elemanalízis C20H13NO7BF2CI képlet alapján: számított: C: 51,82, H: 2,83, N: 3,02%, talált: C: 52,01, H: 2,91, N: 3,07%. 3. Példa 0,93 g Bórsav és 1,5 mg cink-klorid keverékéhez hozzáadunk 53 g 97%-os propionsav-anhidridet, és a szuszpenziót keverés közben lassan melegítjük. 90 ‘C-on éles oldatot kapunk. Az oldathoz hozzáadunk 3.64 g (0,01 m) l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-klór-l ,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert, ae elegyet 1/2 órán át 110 ‘C-on keverjük, majd lehűtjük, és hozzáadunk 6 ml vizet Éjszakán át jégen állni hagyjuk az elegyet Másnap a kapott [l-(4-fluorfenil)-6-fluor-7-klór-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar boxilát-Q3 ,ű j -dipropionat-bór kristályokat leszívatjuk, 5 ml vízzel és 5 ml etanollal mossuk. így 4,72 g kristályos anyagot kapunk, amely 278-280 ‘C-on bomlik. Elemanalízis C22H17NO7BF2CI képlet alapján: számított C: 53,75, H: 3,49, N: 2,85%, talált C: 53,71, H: 339, N: 2,79%. 4. Példa 30 ml 50%-os vizes hidrogén-tetrafluor-borát (III) oldathoz keverés közben 3,82 g l-(2-difluor-fenil)-6- fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-ldnolin-3-karbonsavetilésztert adunk és az elegyet 2 órán át 110 ‘C-on kevertetjük, miközben megindul a kristályleválás. Areakcióelegyet lehűtjük, és 1-2 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel és metanollal mossuk, szárítjuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
