200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására
HU 200185 B 30. példa 6R-(6<r,7ß)-3-[[5-(4-fluor-fenil)-5,8-dihidn>-8-oxo-l,3-dioxolo[4^-g]kiiK>lin-7-il]-kaibonil-oxi-meül]-7-(fenoxi-acetíl-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátri umsó 0,183 g 5-(4-fhior-fenil)-5,8-dihidro-8-oxo-13- dioxolo[4,5-g]kinolin-7-kait>onsav-káliumsó és 8 ml dimetil-formamid oldatát4Amolekulaszita jelenlétében egy árán át keveijUk. Ezután 0308 g 6R-(6a,7ß> 3-(jód-metiI)-8-oxo-7-<fenoxi-acetil-amino)-5-tia-líaza-biciko4.2.0Idct-2-én-2-karbonsav-2-propenil-ész tért adunk hozzá. A reakciőelegyet 5 órán át keverjük, majd vákuumban betároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az elegyet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátríum-klóridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő allil-észtert kapjuk. : 0,122 g fend allil-észter, 2,1 ml metilén-klorid és 13 ml etil-acetát oldatát 9$ pl trietíl-foszfittal, 1,94 mg palládium(II)acetáttal és 031 ml 03 mólos etilacetátos nátrium-2-eül-hexanoát-oldattal elegyítjük. A kapott elegyet egy órán át keverjük, majd acetonnal hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. Akiváló szilárd anyagot fordított fázis! nagynyomású folyadékkromatográfíával tisztítjuk. A kapott cím Szerinti vcttvíflet stiektnitha az alábbi: ER (KBr) 3420,170/^,mVtK megspektrum ta/z 696 (M*+H), 718 (MT+Na). 2LjíéIda 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilHmetoxiimino>acetil-amino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7 -<4-tiomorfolinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oximetil] -ccf-3-em -4-karbonsav-nátriumsó 0374 g 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tiomorfolinil)-3-kinolin-kaibonsav-káliumsó és 16 ml dimetil-formamid oldatát 13 g 4A molekulaszita jelenlétében egy órán át keverjük. Ezután i',07 g 6R(6a,7ß>3-(j0d-metil)-7-(metoxi-imino)-[(2-trifluormetil)-mino-4-tiazolil)-acetil-aminö]-8-óxo-5-tia-laza-bicikk)[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l,l-dimetiletil-észter 16 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakciőelegyet 5 érán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, a kapott elegyet egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és riátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő tercier butii-észtertkapjuk. 0,103 g fenti tercier budi-észtert 0,21 ml anizol és 1,06 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk. Á reakcióelegyet 18 órán át 0 *C-on állni hagyjuk« majd vákuumban bepároljuk és a maradékot medlén-kíoridban óljuk. A pH-t víz és nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7 3-re állítjuk be. A vizes fázist fagyasztva szárijuk. A maradék fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (KBr) 3410,1768,1715, 1682,1622 cm*1; tömegspektrum iri/z 754 (M*+H). Kitermelés: 15%. 15 16 32. példa 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilMmetoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-1.4- dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinoli nil]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsó-dihidrát 5 g 6,8-difluor-1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-7-(4- metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-káli umsó és 40 ml dimetil-formamid oldatát 5 perc alatt 10 g 6R-(6a,7ßHZ)-3-(j0d-metil>7-[(metDxi-imino)-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazoÚl)-acetil-amino]cef-3-em-4-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter és 40 ml dimetil-formamid oldatával elegyítjük. Areakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barna habszerű anyag válik ki, amelyet 500 g kovasavgélen (0,04-0,08 mm) történő gyorskromatografálással és metanol-kloroform eleggyel (0-8% metanol grádiens) végzett eluálással tisztítunk. Közbenső termékként 5,42 g, a cím szerinti vegyületnek megfelelő 1,1- dimetil-etil-észtert kapjuk. 230 g fenti 1,1 -dimetil-etil-észter 25 ml metilénkloriddal képezett oldatát 0 *C-on 2ml anizollal, 03 ml 13-€tán-ditiollal és 25 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakciőelegyet 33 Órán át 0 ‘C-on keverjük, majd 0'C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot meiilén-kloriddal elegyítjük és a bepárlást megismételjük. A maradékot 5 ml hideg etil-acetáttal, majd 25 ml éterrel elegyítjük. Akiváló szilárd anyagot szüljük, éténél mossuk és levegőn szárítjuk. Akapott barnás szilárd anyagot 100 ml 1:4 arányú metanol-kloroform elegy ben oldjuk, majd jéghűtés közben 100 ml vizet és 35 ml 5%-os vizes nátrim-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, pH 7,8 érték eléréséig. Akiváló gyantát 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és 20 ml kloroformot adunk hozzá, majd vízzel és vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal a pH-t 7,8 értékre állítjuk be. Az egyesített végterméktartalmú vizes kivonatokat kloroformmal mossuk és Ctg fordított fázisú folyadékkromatográfíával tisztítjuk; oldószerként víz/acetonitril grádienst alkalmazunk. A végterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum m/z 787 (M++H). A példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (XXVII) képletű 6R-(6a,7ßHZ)-7-[(2-atnino-4- tiazolil)-metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[ 1 -etil-6-flu or-l,4-dihidro-7-(l-piperazmil)-4-oxo-kinolin-3-il]karbonil-oxi-metil] -cef-3 -4-karbonsav; (XXVIII) képletű 6R-(6a,7ß)-3-[[ 1 -etil-6-fluor-1.4- dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-kinolin-3-il]-kar bonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4- karbonsav; (XXIX) képletű 6R-(6o,7ß)-[[6,8-difluor-l-(2- fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-ox o-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetilamino)-cef-3-em-4-kaibonsav; (XXX) keletű 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4-ti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
