200184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkanoil-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására
HU 200184 B íLEélda 3,95 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3- cefem-4-karbonsav-nátriumsót 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 10 érc alatt 1,28 ml benzoil-kloridot csepegtetünk, miközben a reakcióelegy pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,3 ± 0,2-re állítjuk. A kapott elegyet jéghűtés mellett 20 percig keverjük, a szerves oldószert lepároljuk róla, és a visszamaradó oldat pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 2,0-ra állítjuk. Az oldatot nátrium-kloriddal kisózzuk, és az elegyet tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves fázishoz 3,1 ml trietil-amint adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. 5,20 g 7-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdi(trietil-amin>sót nyerünk. A kapott anyag teljes mennyiségét, 50 ml 4-(dimetil-amino)-piridint és 7,0 ml trietil-amint 20 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 15 perc alatt 4,7 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk, és a kapott elegyet jéghűtés mellett további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, pH= 13-re állítjuk tömény hidrogén-kloriddal, majd 2:1 térfogatarányű metilén-klorid-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 30 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 6,5-re állítjuk 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az oldatot bepároljuk és llofilizáljuk. így 3,48 g 3-acetoxi-metil-7-(D-5-benzamido-5-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-di - nátriumsót nyerünk. A 7-{D-5-amino-adipamido)-3- hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsóra vonatkoztatott hozam 613%. az acetilezési lépés hozama 80,7%. NMR (D2O): 8 73-7,4 (5H, m), 5,54 (1H, d, J=5Hz), 5,01 (1H, d, J=5Hz),434 és 4,61 (2H, ABq, J=12Hz), 332 és 3,09 (2H, ABq, J=18Hz), 2,4 (2H, m), 2,08 (3H, s), l,8(4H,m). 7. Példa 5,21 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdinátrium-sót, 2,0 g nátrium-kloridot, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 8,4 ml trietil-amint 10 ml vízben oldunk. Az oldatot -15 ‘C-ra hűtjük, 4,7 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd 5 'C-ra melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, pH= 2,0-ra állítjuk tömény hidrogén-kloriddal, majd 2:1 térfogatarányű metilén-klorid-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. A szövés fázist szárazjég fürdőben hűtjük, akicsapódott jeget kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 25 ml acetonitril és 25 ml víz elegyében oldjuk, majd nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással megvizsgáljuk. Ennek alapján az oldat 4,21 g 3 -acetoxi-metil-7 -(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-cefem-4- karbonsavat tartalmaz. Ahozam 81,1%. 8 8. Példa 134 g 7-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-(Z)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4- karbonsav-nátriumsót, 15 mg 4-(dimetil-amino)piridint és 23 ml trietil-amint 5 ml tetrahidrofurán és 9 1 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot -15 *C hőmérsékletre hevítjük, és 13 ml propionsavanhidridet adunk hozzá, majd az elegyet 10 *C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Areakcióelegyet vízzel meghígítjuk, tömény hidrogén-kloriddal pH= 2,0-ra állítjuk, majd 2:1 térfogatarányű metilén-klorid-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárazjég fürdőbe hűtjük, a jég csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót leszűrjük, és a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. így 131 g 7-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-(Z)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- propionil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk por formájában. A hozam 88,6%. NMR (DMSO-dó): 8 9,60 (1H, d, J=8Hz, CONH), 7,40 (1H, s, tiazol C5), 531 (1H, dd, J=5 és 8Hz, C7), 5,15 (1H, d, J=5Hz, Cő), 5,02 és 4,69 (2H, ABq, J=13Hz, C3-CH2), 4,36 (2H, s, CICH2CO), 3,88 (3H, s, OCH3), 3,67 és 3,43 (2H, ABq, J=18Hz, C2), 2,34 (2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 1,04 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3). 9. Példa 49,4 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil- 3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót 125 ml vízben oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 13,1 ml etil-klór-formiátot, miközben az elegy pH-ját 41,9 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,9 ± 0,1-re állítjuk be. A reakcióelegyet jéghűtés mellett további 20 percig keverjük, majd nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal elemezzük. Az elemzés szerint a reakcióelegyet legfeljebb 57,2 g 7-(D-5-karboxi-5-etoxi-karbonilamino-valeramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-kar - bonsav-náztriumsót tartalmaz, mivel 1,0 g 7-(D-5- amino-»dipamodi)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbon sav-nátriumsó van benne. A reakcióelegyet -5 ‘C-ra hűtjük, és 523 ml trietil-amint és 0,15 mg 4-(dimetilamino)-piridint adunk hozzá. Az elegyet -10 *C hőmérsékletre hűtjük és 23,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá 20 perc alatt, majd szobahőmérsékletre (20 *Q lehűtjük, és 30 pácig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml vízzel és 125 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, majd 110 g nátrium-kloridot adunk hozzá, és 53 ml tömény hidrogén-kloriddal pH= 1,8- ra állítjuk. Az elegyet ezután 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a vizes fázist tetrahidrofuránnal (62,5 ml) kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, a kicsapódott port 400 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, szűréssel gyűjtjük, 125 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 58,5 g 3-acetoxi-metil-7-(D- 5-etoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk fehér por formájában. A 7-(D-5- karboxi-5-etoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-hid - roxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsóra vonatkoztatott hozam 98,0%. NMR (DMSO-dö): 8 8,66 (1H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 5,60 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 436 és 4,64 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (2H, q, J=7Hz), 4,0-3,7 (1H, m), 3,64 és 338 (2H, ABq, J=18Hz), 23-2,0 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,8-1,4 (4H, m), 1,15 (3H, t, J=7Hz). 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
