200184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkanoil-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására

HU 200184 B

11

12

10. Példa

11,9 g 7-(D-5-amino-adapamido)-3-hidroxi-melil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót éps 0,11 g4-(diirietil-amino)-piridint 30 ml vízben oldunk. Az oldatot 0 *C hőmérsékletre hűtjük, és 30 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet -10 *C-ra hűtjük, 10 perc alatt hozzáadunk 14,1 ml ecetsavanhidridet, majd szobahőmérsékletre (20 *Q melegítjük és 30 perem át keveijük. A reakciőelegyet ezután 60 ml vízzel meghígítjuk, és jéghűtés mellett pH= 2,0-ra állítjuk

21,5 ml tömény hidrogén-klariddaL Az elegyhez 24 g nátrium-klorídot adunk, majd tetrahidrofuránnal (40 ml) háromszor extraháljuk. Az egyesített szövés fázisokat szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 60 ml metilén-klorid és 8,4 ml trietil-amin elegyében oldjuk. Az oldatot 600 ml dietil-éterhez csepegtetjük, majd a kicsapódott port kiszűijük és vákuumban szárítjuk. Így 82,6%-os hozammal 16,4 g 7-(D-5-acetamido-5-karboxi-valeramido)-3-acetoxi-metil- 3-cefem-4-karbonsav-di(trietil-amin)-sót nyerünk.

NMR (CDCI3): 8 7,57 (1H, d, J=8Hz), 6,80 (1H, d, J=7Hz), 5,65 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 4,91 (1H, d, J=5Hz), 5,06 és 4,82 (2H, ABq, J=12Hz), 4,5-4,2 (1H, m), 3,51 és 3,20 (2H, ABq, J=18Hz), 3,07 (12H, q, J=7Hz), 2,4-2,1 (2H, m), 1,9-1,4 (4H, m), 2,12 (3H, s), 1,97 (3H, s), 1,29 (18H, t, J=7Hz).

2. Referenda példa

7 -amino-cefalosporánsav előállítása

A 3. példa szerint előállított 3-acetoxi-metil-7-(D- 5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido)-3- cefem-4-karbonsav di(tríetil-amin)-sójának metilénkloridos oldatához 44,4 ml N,N-dimetil-anilint adunk, és az elegyet-40 *C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 30,4 ml propionil-kloridot adunk hozzá, és az elegyetazonos hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyhez 26,0 g foszfor-pentakloridot adunk, és további 30 percig az előbbi hőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml izobutil-alkoholt adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre (20 *C) melegítjük, majd 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután 200 ml vizet adunk, és a keverést topvábbi 30 percig folytatjuk. A vizes fázishoz 300 ml acetont adunk, és az oldat pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxi-ddat adagolásával 3,5-re állítjuk. A kapott kristályos csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 10,54 g 7 -amino-cefalosporánsavat nyerünk fehér por formájában. A hozam a 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-kaibonsav-nátriumsóra számítva 77,4%.

2. Referencia példa

A reagál tatást vízmentes szerves oldószerben végezzük.

2,04 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amidovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdi(trietil-amin)-sót, 0,82 ml trietil-amint és 10 mg 4- (dimetil-amino)-piridint 20 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 6 perc alatt 0,55 ml ecet-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

savanhidridet csepegtetünk. Az elegyet jéghűtés mellett 20 percig keverve teljessé tesszük a reagálást. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján azt találtuk, hogy a 7-(D-5-karboxi-5-fenoxikari»nil-ammo-valeramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem -4-karbonsav elfogyott a reakcióelegyből, és az elegyben 51,7% hozammal 0,811 g 3-acetoxi-metil- 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-kartxMiil-amino-valerami - do)-3-cefem-4-karbonsav és 48,2%-os hozammal 0,671 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-cefalosporanolakton képződött.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (II) általános képletű 3-alkanoil-oximetil-3-cefem-4-karbonsavak és fémsóik, vagy szerves bázissal alkotott sóik előállítására - a képltben

R1 jelentése az «»-helyzetben ftálimido-, fenoxikarbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilamino-, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-amido vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amido csoporttal és ezek egyike mellett adott esetben egy karboxilcsoporttal vagy fémsójával vagy szerves bázissal alkotott sójával helyettesített 3-7 szénatomos alkanoil-c söpört vagy [2-halogén-(l-4 szénatomos alkanoil-amido)tiazolil]-(Z)-2-(l-4 szénatomos alkoxi-imino)-(l-4 szénatomos alkanoil-csoport,

R2 3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport és

M jelentése hidrogénatom vagy fématom vagy szerves bázisból származó csoport - egy (I) általános képletű - a képletben a helyettesítők jelentése a (II) általános képletre megadott - és egy (ül) általános képletű vegyület - R jelentése a (II) általános képletre megadott - vizes közegben, savakceptor bázis jelenlétében való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reagál tatást egy 4-(tercier amino)-piridin jelenlétében végezzük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes közegként vizet vagy víz és egy szerves oldószer elegyét alkalmazzuk.

3. A2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizet a szerves oldószer térfogategységére számított 0,01-10 térfogatrész mennyiségből alkalmazzuk és a (ül) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számított mennyisége 2-100 mól

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savakceptor bázisként tri(l-6 szénatomos alkil)-amint vagy gyűrűs tercier amint alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű 4-(tercier-amino)-piridint alkalmazunk - a képletben R4 és Rs azonos vagy különböző, jelenésük 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűs aminocsoportot alkot

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a 4-(tercier-amino)-piridint a (ül) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva legfeljebb 0,02 mól mennyiségben alkalmazzuk.

65

7