200184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkanoil-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására
HU 200184 B limido-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-dinátrium sőt nyerünk. NMR (D2O): 8 7,77 (4H, széles s), 530 (1H, d, J=5Hz), 4,96 (1H, d, J=5Hz), 4,89 és 4,63 (2H, ABq, J=12Hz), 3,45 és 2,97 (2H, ABq, J=18Hz), 236 (2H, m), 2,10 (3H,s), 1,65 (4H,m). 2. Példa 4,92 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-kafbonil-aminovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdinátriumsót, 2,0 g nátrium-kloridot, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 8,4 ml trietil-amint 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot -20 *C-ra hűljük, és 4,7 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet 5 'C-ra emeljük, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és tömény hidrogén-kloriddal pH= 2,0-ra állítjuk. Az elegyet ezután metílénklorid-tetrahidrofurán 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, a szerves fázist szárazjég fürdőben hűtjük, és a kapott jeges csapadékot kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml acetonitril és 15 ml víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 53-re állítjuk, majd az oldott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlop töltete Amberlite XAD-II (Rohm és Haas). A tisztított turnékét 1 n hidrogénkloriddal pH= 2,0-ra savanyítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük és liofilizáljuk. így 833%-os hozammal 4,08 g 3-acetoxi-metil-7-(D-4-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-cefem-4-karbon savat nyerünk por formájában. NMR (DMSO-de): 8 8,70 (1H, d, J=8Hz), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 7,45-6,95 (5H, m), 5,65 (1H, dd, J=5 és 8Hz), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 4,97 és 4,65 (2H, ABq, J=12Hz), 4,0 (1H, m), 3,63 és 3,37 (2H, ABq, J=18Hz), 23 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,7 (4H, m). IPilda 19,77 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót 50 ml víz és 25 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 15 perc alatt 8,6 g fenil-klór-formiátot adunk, miközben az oldat pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 9,3 ± 03 értékre állítjuk, és ezen az értéken tartjuk. Ezután az elegyet jéghűtés mellett 10 percig keverjük, hogy a reakció befejeződjön. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással végzett vizsgálat alapján az elegy 22,50 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonilamino-valeramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-kar - bonsavat tartalmaz, ami 91,2%-os hozamnak felel meg. Az így kapott oldatban 5,0 g nátrium-kloridot, 035 g 4-(dimetil-amino)-piridint, 42,0 ml trietilamint és 75 ml tetrahidrofuránt oldunk. Az oldatot - 20 *C hőmérsékletre lehűtjük, 23,5 ml ecetsav-anhidridet adunk hozzá és az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, és metilén-klorid-tetrahidroíurán 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist szárazjég fürdőben hűtjük, a jég csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 400 ml metilén-kloridban és 15,4 ml trietil-aminban oldjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint az oldat 22,07 g 3-acetoxi-metil-7-(5-7 karboxi-5-fenoxi-karbonil-ammo-valeramido)-3-ce - fcm-4-karbonsavat tartalmaz, ami 90,4%-os hozamnak felel meg. 4. Példa 2,04 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-di(trietil-amin)-sót, 15 mg4-(dimetil-amino)-piridint és 2,1 ml trietU-amint 6 ml tetrahidrofurán és 0,9-ml víz elegyében oldunk. Az oldaúioz jéghűtés mellett 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,93 ml propionsavanhidridet, és az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, pH= 1,5- re állítjuk tömény hidrogén-kloriddal, majd 2:1 térfogatarányú metilén-klorid-tetrahidroiurán eleggyel extraháljuk. A szerves fázishoz vizet adunk, és pH-ját 2 n nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és liofilizáljuk. így 83,9%-os hozammal 1,46 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-propionil-oxi-metil-3-cefem-4-kaibon - sav-dinátriumsót nyerünk. NMR (D2O): 8 73-7,0 (5H, m), 5,56 (1H, d, J=5Hz), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 435 és 4,63 (2H, ABq, J=13Hz), 4,0 (1H, m), 339 és 333 (2H, ABq, J=18Hz), 235 (2H, q, J=7Hz), 2,4 (2H, m), 13 (4H, m), 1,06 (3H, t, J=7Hz). 5. Példa 19,77 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót 100 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 20 perc alatt 533 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk, miközben a reakcióelegy pH-ját 20%-os nátrium-hidroxiddal 93 ± 03-re állítjuk be. Az elegyet jéghűtés mellett további 15 percig keverjük, majd a szerves oldószert vákuumban kidesztilláljuk, és a visszamaradó oldat pHüját tömény hidrogénkloriddal 1,5-re állítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. így 15,6 g 7-(D-5-karboxi-5- etoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-hidroxi-metil-3- cefem-4-karbonsavat nyerünk fehér por formájában. A kapott por teljes mennyiségét, 035 g 4-(dimetilamino)-piridint és 50,4 ml trietil-amint 100 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 25 perc alatt 233 ml ecetsavanhidridet adunk, és a kapott elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk és pH-ját 13-re állítjuk tömény hidrogénkloriddal. Az elegyet nátrium-klorid adagolással kisózzuk, majd tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH-ját 20%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, és az oldatot liofilizáljuk. így 14,9 g 3-acetoxi-metil-7- (D-5-karboxi-5-etoxi-karbonil-amino-valeramido)-3- cefem-4-karbonsav-dinátriumsót nyerünk. A 7-(D-5- amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbon sav-nátriumsóra vonatkoztatott hozam 56,1%, az acetilezési lépés hozatna 80,1%. NMR (D2O): 8 536 (1H, d, J=5Hz), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 4,86 és 4,65 (2H, ABq, J=12Hz), 4,04 (2H, q, J=7Hz), 33 (1H, m), 3,64 és 332 (2H, ABq, J=18Hz), 235 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,7 (4H, m), 130 (3H, t, J=7Hz). 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
