200184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkanoil-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására
HU 200184 B A találmány tárgya új eljárás a (II) általános képlett! 3-alkanoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására. A (II) általános képlett! vegyületek hasznos antibiotikumok vagy antibiotikumok szintézisének köztitermékei. A találmány szerint a (ü) általános képlett! vogyületcket vizes oldatba., állítjuk elő kereskedelmi forgalomra, nagy mennyiségben, kiindulási anyagként (I) általános képlett! 3-hidroi-metil-3-cefem-4-karbonsavakat és telített zsírsavanhidrideket alkalmazunk. A (II) általános képlett! vegyületek előállítására ismert eljárás az (I) általános képlett! vegyületek 3-hidroxi-metil-csoportjának O-aciJezése. Az (I) általános képlett! vegyületek O-acilezését azoban csak igen behatárolt reakciókörülmények között lehet végrehajtani, mivel ezek a vegyületek savas oldószerekben igen hajlamosak a laktonizációra [lásd a Journal of Medicinal Chemistry, &, 22-25 (1965) szakirodalmi helyen). Bár a könnyen beszerezhető és olcsó zsírsavanhidridek O-acilezőszerként való alkalmazása előnyös a (II) általános képlett! vegyületek kereskedelmi célra való, nagy mennyiségben történő előállításánál, azoknak a reakciókörülményeknek, amelyek mellett a savanhidridek O-acilezőszerként alkalmazhatók lennének, nagy része nem ismert. Közelebbről egy kerülő eljárás ismeretes amely szerint az (1) általános képlett! vegyidet 4-helyzetű karboxilcsoportját észterezik a lakionizáció megelőzésére, majd végrehajtják az O-acilezést, végül a vegyületet dezészterezve nyerik a (II) általános képlett! vegyületet [lásd a 3.532.694. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ismeretes továbbá olyan eljárás is, amelyben az O- acilezést vízmentes szerves oldószerben hajtják végre bázis jelenlétében. így például az (I) általános képiéül vegy öleteket savanhidridekkel reagál tátják olyan tercier-amin jelenlétében, amelynek a pKa értéke legalább 8, így nyerik a (II) általános képlett! vegyületeket [lásd a 27792/77. számú vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben], vagy az (I) általános képlett! vegyületeket 4,75 alatti pKa értékű savakból származó aktivált acilezőszenel reagál tátják apoláros folyékony oldószerben, 4-(tercieramino)-piridin katalizátor és savakceptorként alkalmazott bázis jelenlétében, így a (II) általános képletű vegyületeket nyerik [lásd a 153874. számú európai közrebocsátási iratban]. Egy másik ismert eljárás szerint a (II) általános képlett! vegyületeket az (I) általános képlett! vegyületek speciális vegyület jelenlétében végzett O-acilezésével végzik, az (I) általános képletű vegyületeket közömbös oldószerben 5-merkapto-1,2,3-triazol vagy fémsója jelenlétében reagáltatják acilezőszenel [lásd a 46290/84. számú vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben). A (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi célra nagy mennyiségben való előállítása az (I) általános képletű vegyületekből akkor lenne előnyös, ha az (I) kiindulási vegyület előállítását követően ennek izolálása nélkül lehetne előállítani a (II) általános képletű vegyületeket Akiindulási vegyületül szolgáló (I) általános képletű vegyületeket általában a meg, felelő 7-amino-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavakból állítják elő a 7-helyzetű aminocsoport acilezésével, vagy a megfelelő 7-amino- vagy -acil-ami-1 no-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav 7-helyzetű aminocsoportjára vagy a 7-helyzetű alcsoportjára védőcsoportot visznek be. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának ezt a lépését a 7-helyzetű acilezést és a védőcsoport bevitelét általában vizes közegben hajtják végre. Ezért, ha a (II) általános képletű vegyületek előállítását az (I) általános képletű vegyület izolálása nélkül kívánnák végrehajtani, az (I) általános képletű vegyületek O-acilezését szükségszerűen azonos vizes oldószerben kellene végrehajtani. Azok szerint az ismert eljárások szerint azonban, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületek O-actlezésével (II) általános képiéül vegyületek állíthatók elő, az O-acilezést általában vízmentes szerves oldószerben kell végrehajtani. Kivételt képez ez alól az az ismert eljárás, amely szerint a (II) általános képiéül vegyületeket az (I) általános képletű vegyület O-acilezésével állítják elő közömbös oldószerben, amelyhez vizet adnak a reakció elősegítésére, és a reakcióban specifikus vegyületet, azaz 5-merkapto-l,2,3-íriazolt vagy annak fémsóját alkalmazzák, de ez a specifikus reagens igen költséges, és nagy mennyiségben szükséges az eljárás végrehajtásához. Ezért ez az eljárás a (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi célú, nagy mennyiségű előállítására nem előnyös. A fentieknek megfelelően az ismert eljárások egyike sem biztosít olyan előnyös körülményeket, amelyeket alkalmazva az (I) általános képletű vegyületek izolálás nélkül, az előállításukra alkalmazott vizes közegben használhatók lennének a (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi célú, nagy mennyiségű előállítására O-acilezéssel vizes közegben. Továbbá, az ismert eljárások nem nyújtanak olyan körülményeket, amelyeknek alkalmazásával megelőzhetnénk az (I) általános képletű vegyületek vizes közegben bekövetkező laktonizációját, ami pedig a (II) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületek izolálása nélkül végzett kereskedelmi célú előállításánál lényeges lenne, és nem biztosítanak az ismert eljárások olyan reakciókörülményeket, amelyekkel a (II) általános képletű vegyületek telített zsírsavanhidridek O-acilezőszerként való alkalmazása mellett nagy hozamban lennének előállíthatta. Vizsgálódásaink eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy ha az (I) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk vizes közegben, savakceptorként és 4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében,- az (I) általános képletű vegyületek laktonizációja egyáltalán nem következik be,- az (I) általános képletű vegyületek O-acilezése ugyanabban a vizes közegben végrehajtható,- a telített zsírsavak anhidridjei alkalmazhatók O- acilezőszerként,- az (I) általános képletű vegyületek amfoter anyagokként vízmentes szerves oldószerekben oldhatatlanok, és- a (II) általános képletű vegyületeket magas hozammal nyerjük. Ezeken a felismeréseken alapszik a találmány, amelynek tárgya a (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi célú előállítására alkalmas előnyös módszer. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
