200184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkanoil-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására

HU 200184 B

3

4

vegyületeket (ül) általános képlei vegyületekkel reagáltatjuk vizes közegben savakceptor bázis és egy 4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében.

A (II) általános képletben

R1 jelentése az © helyzetben ftálimido-, fenoxikarbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilamino-, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-amido vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amido csoporttal és ezek egyike mellett adott esetben egy kaiboxilcsoporttal vagy fémsójával vagy szerves bázissal alkotott sójával helyettesített 3-7 szénatomos alkanoil-csoport vagy [2-halogén-(l-4 szénatomos alkanoil-amido)tiazolil]-(Z)-2-(l-4 szénatomos alkoxi-imino)-(l-4

vagy fématom vagy szerves bázisból származó csoport

így a találmány egy olyan eljárás révén, amelyben a (II) általános képlei vegyületeket az (I) általános képletű vegyieteknek (ül) általános képletű vegyületekkel való O-acilezésével állítjuk elő - a képletben a helyettesítők jelentése a (II) általános képletre megadott - lehetővé tette, hogy a (II) általános képletű vegyieteket nagy hozammal állítsuk elő ugyanabban a vizes oldószer-rendszerben, amelyben az (I) általános képletű vegyületeket előállítottuk. Ennek az eljárásnak köszönhetően a találmány szerint a (II) általános képletű vegyietek előnyösen állíthatók elő kereskedelmi célra nagy léptékű termelésben az (I) általános képletű vegyietekből azok kiön izolálása nélkül

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául alkalmazott (0 általános képletű vegyietek lehetnek a

3-helyzetben hidroxi-metil-csoporttal és a 4-helyzetben kaiboxilcsoporttal helyettesített 3-cefem-vegyületek vagy azok sói így példái kiindulási anyagként használhatók a frermentációs eljárással előállított (I) általános képletű vegyietek, vagy kémiai vagy enzimatikus úton előállított (I) általános képletű vegyietek.

Az M helyettesítőként álló sóképző atom vagy csoport előnyösen alkálifém, például lítium, nátrium vagy kálium, vagy alkáliföldfém, példái kalcium vagy magnézium, vagy ammóniumcsoport, amely származtatható példái a diciklohexil-aminból, a trietil-am inból, a tributil-aminból, a dietil-aminból vagy a trimetil-aminból.

A különösen előnyös (I) általános képletű vegyületck am főtér anyagok lehetnek, amelyek vízmentes szerves oldószerekben oldhatatlanok, példái az (IA) áltiános képlei vegyietek - amelyekben M jelentése az előzőekben megadott. Az ilyen vegyületre általában amino védőcsoportot viszünk vízben vagy víz és szerves oldószer elegyében bázikus körülmények mellett.

Atalálmány szerint azt a reakcióelegyet, amelyben a védőcsoportot a vegyületre felvittük, minden további művelet nélki alkalmazhatjuk kiindulási anyagként (az ismert eljárások szerint a reakcióelegyet, amelyben a védőcsoportot a vegyiéire felvitték, megsavanyítják, és a terméket ebből elkiönítik, szárítják és dehidrálják és így használják kiindulási anyagkéné így a savas körülmények között laktonizáció követezőkbe, ami által akiindiási anyag hozama csökken).

A (III) általános képletben R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, példái metil-, etil-, propil-, bu-R jelentése hidrogénatom

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

til- vagy pentücsoport

Előnyös (1H) általános képlei anhidridek példái az ecetsavanhidrid (pKa= 4,75) és a propionsavanhidrid (pKa= 4,87).

A vizes közeg lehet példái víz vagy víz és szerves oldószer elegye. Alkalmas oldószerek például az éterek, így a dioxán és a tetrahidrofurán; az amidok, így a formamid, az N,N-dimetil-formarnid ésazN,N- dimetil-acetamid; a mtrilek, így az acetomtril, a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán és a kloroform; és a ketonok, így az aceton. A víz mennyisége a víz-szerves oldószer elegyben általában 0,01-10 térfogatrész, előnyösen 0,1-0,5 térfogatrész, még el- Őnyösebben 0,2-1 térfogatrész 1 térfogatrész szerves oldószerre számítva. Az oldószerelegyet olyan mennyiségben használjuk, hogy a víz mólaránya az alkalmazott telített zsírsavanhidridhez általában 2-100:1, előnyösen 3-50:1, még előnyösebben 20-30:1 tartományon beli legyen.

Előnyös vizes közeg példái a víz és a tetrahidrofurán fend térfogatarányokon belüli elegye. Az (IB) általános képlei vegyietek alkalmazása esetén, amelyeknek 7-helyzei acilcsoportján lévő aminoés/vagy karboxilcsoportja védett lehet, előnyösen vizet alkalmazunk vizes közegként A savakceptor bázis egy olyan bázis lehet, amely az O-acilezési reakció melléktermékeként képződő savat semlegesíti, és így a reakciót elősegíti. Ilyen bázisok lehetnek példá- i a tri(-l—6 szénatomos alkil)-aminok, példái a trietil-amin, trietil-amin és tributil-amin, és a gyűrűs tercier aminok, így az N-metil-piirolidin, N-metil-piperidin, piridin, a-pikolin, ß-pikolin, %-pikolin, 2,6-lutidin, l,5-diazabiciklo[43,0]non-5-én és 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én.

Előnyös savakceptor bázisok például a tri-(l—3 szénatomos alkil)-aminok, így a trietil-amin.

A 4-(tercier-amino)-piridin lehet egy, a 4-helyzetben tercier-amino-csoporttal helyettesített piridin.

Ilyen piridinek példái a (IV) áltagos képletnek megfelelő vegyietek, a képletben R4 és Rs azonos vqgy különböző, jelentésük alkilcsoport vagy R4 és R^a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűs anrinocspportot alkotnak. A (TV) általános képlei vegyület R4 és Rs helyettesítőjeként álló ikilcsopot lehet példái 1-6 szénatomos rö vidszénláncú alkilcsopot, így metil-, Oil-, propil-, izopropilvagy butilcsopot Az R4 és R5 helyettesítők és a közrezárt nitrogénatom által alkotott gyűrűs aminocsoport lehet példái gyűrűs tercier amino-csöpört, példái piperidino-csoport A (IV) általános képlei piperidinek közé tartoznak példái a 4-(dimetil-amino)-piridin, 4-(dietil-amino)-piridin, 4-(di/n-propil/amino)-piridin, 4-(diizopropil-amino)-piridin, 4-(N- metil-N-ei-amino)-piridin, 4-(N-etil-N-propil-amino)-piridin, 4-pirrolidino-piridin 4-(4-metil-pirrolidino)-piridin és 4-piperidino-piridin.

Ezek a 4-(tercier-amino)-piridinek a reagál tatás befejeztével visszanyerhetők és ismételten felhasználhatók.

Előnyös 4-(tercier-amino)-piridinek példái a 4- [di(l—3 szénatomos alkil)-amino]-piridinek, így a 4- (dimetil-amino)-piridin.

A kívánt (II) általános keletű termékek a 3-helyzetben egy alkanoil-oxi-metil-csoportot és a 4-helyzetben egy karboxilcsoportot tartalmazó 3-cefem-3