200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 200183B előállításánál felsorolt oldószerek és bázisként az ott felsorolt aminok alkalmazhatók. Az amino; és karboxil-védőcsoportokra és a karboxilcsoport aktiválására a következő irodalmi helyek vonatkoznak: M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984. E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides Vol. 2, Academic Press, 1980. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiailag egységes D-, illetve L-alakjait úgy állíjuk elő, hogy a diasztereomer-elegyet például Merck, DuPont vagy Whatmann nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon elválasztjuk. A tiszta D-, illetve L-alakot (előnyösen a D—alakot) úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű racém aminosav előállításának 2. lépésében például dehidroabietil-aminnal, fenil-etil-aminnal vagy kámforszulfonsawal kémiai racemátelválasztást vagy az N-acetilaminosav-származékon, például szubsztilizinnel, penicillinacilázzal vagy sertésvese-acilázzal racemátelválasztást hajtimk végre, majd a kapott sztereokémiailag egységes D-, illetve L-alakú (II) általános képletű vegyületet a megadott módon tovább alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek—a képletben R1 és Rz jelentése a már megadott — csak részben ismertek. A (II) általános képletű vegyületeket — képletben R1 és R2 jelentése a már megadott — az irodalomból ismert eljárásokkal, így az 1) reakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk. A reakcióban a (Q) általános képletű vegyületek előállításánál a legfontosabb kulcsvegyületek a (VI) általános képletű vegyülitek. A képletben R1 jelentése a már megadott és R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az észtereknek diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL) és nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel (Red-Al) az alkoholokká való redukciója (1. lépés) az irodalomból ismert: E. Winterfeld. Synthesis 1975.617; A. E. G. Miller és mtsai, J. Org. Chem. 24,627 (1959). A primer alkoholoknak mangán(IV)-oxiddal vagy piridinium-klór-kromáttal az aldehiddé (2. lépés) való oxidációja szintén az irodalomból ismert: Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. 4/1 b; G. Piancatelli és mtsai, Synthesis 1982.245. Az új (Hb) általános képletű aminosavakat — a képletben R1 jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy az aldehidet nátrium-cianiddal és ammónium-karbonáttal reagáltatjuk az irodalomból ismert eljárás (E. Ware, Chemical Reviews 46.403 (1950) szerint (3. lépés), majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, 48%-os hidrogén-bromid-oldattal, bárium-hidroxid-oldattal vagy lítium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk (4. lépés). A következőkben példaként bemutatjuk néhány új aminosav, illetve ezek előtermékeinek az előállítását. Az l)—6) reakcióvázlat^an a képletben R14 jelentése a már megadott és Rv jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, telített vagy telítetlen, adott esetben halogénatómmal, hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, karboxil-, adott esetben helyettesített aril-, SO3H- vagy adott esetben helyettesített aminocsoporttal helyettesített legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, valamint jelentése lehet halogénatom, 1—8 szénatomos alkoxivagy 1—8 szénatomos alkil-tio-csoport, adott esetben helyettesített am in oc söpört, S02-(l—8 szénatomos alkil) vagy PO(OH)2 képletű csoport, SH-, OH-, S-fenil- vagy O-fenil-csoport, guanidino-, amidino-, NHNH2 vagy NHOH-csoport, adott esetben helyettesített heterociklusos csoport vagy O- heterociklusos csoport vagy S-heterociklusos cso-R jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aminocsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú ciklusos, telített vagy telítetlen, adott esetben halogénatommal, adott esetben helyettesített aminocsoporttal, hidroxil-, ciano- vagy 6— 10 szénatomos arilcsoporttal helyettesített legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített 6—10 szénatomos arilcsoport, vagy R9 és R10 együtt adott esetben oxigénatommal vagy kénatommal megszakított 2—4 szénatomos metUénláncot alkot, R 1 és R12 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, arilcsoport, előnyösen fenücsoport, 1—8 szénatomos, előnyösen 1—5 szénatomos alkilcsoport, 7—14 szénatomos aralkilcsoport, előnyösen benzilcsoport vagy 2—10 szénatomod arilcsoport, előnyösen acetü- vagy benzoilcsoport. 1) Benztiazolil-glicin-származékok előállítása A helyettesített benztiazol-glicin-származékok kiindulási vegyületei az 0-, m- vagy p-amino-benzoesav-észterek. A benztiazol-karbonsav-származékokat például a 2) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (J. L. Wood, Substitution and Addition Reactions of Thiocyanogen, Organic Reactions, III. kötet 240 (1946); M. T. Bogért és mtsai., J. Am. Chem. Soc.42, 3078 (1925); M. T. Bogért, J. Am. Chem. Soc. 52,1529 (1935); J. M. Spraque és mtsai, Thiazoles and Benzothiazoles, Heterocyclic Compounds 5. kötet, 484 (1957), J. WUey & Sons). A helyettesített benztiazolil-glicin-származékok kiindulási vegyületei az a-amino-a-(p-amino-fenU)-ecetsav-észterek is lehetnek. Ezt a reakciót a 3) reakcióvázlat mutatja. 2) Benzimidazolü-glicin-származékok előállítása A helyettesített benzimidazolU-glicin-származékok kiindulási vegyületei például a 3,4-diaminobenzoesav-származékok. A helyettesített benzimidazol-karbonsav-észtereket a 4) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. (p. N. Preston, Chemical Reviews 24, 279 (1974); R. Rastogi és mtsai. Synthesis 1983.861; P. N. Preston, Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Heterocyclic Compounds, 40. kötet I. és n., J. WUey & Sons /1980, 1981/). 3. Benzoxazolil-glicin-származékok előállítása A helyettesített benzoxazolil-glicin-származékok előállításánál kiindulási vegyület lehet a 3-amino-4-hidroxi-benzoesav, a 3-hidroxi-4-amino-benzoesav és a D-a-amino-(3-amino-4-hidroxi-fenü)-ecetsav-metil-észter. Az új anellált fenű-glicinszármazékokat és a helyettesített benzoxazol-karbonsav-származékokat például az 5) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (J. W: Comforth, Benzoxazoles and Related Systems, Heterocyclic Compounds, 5. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
