200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 HU 200183B 6 vakat (1.546.622. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) és a 6-a-formamido-penicilIineket (P. H. Milner és mtsai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. /1335/) is alkalmazhatjuk. 5 A találmány szerint előállított (I) általános képitű vegyületek - a képletben R1 és X jelentése a már megadott - alacsony toxicitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal, különösen a 10 Staphylococcuszokkal, Streptococcuszokkal, Enterococcuszokkal és a Haemophilus influenzaevei szemben. Nagyon jó hatásúak a találmány szerint előállított vegyületek parenterális vagy különösen orális 15 adagolás esetén különböző mikroorganizmusokkal szemben, így a Staphylococcuszokkal, például Staph, aureus-szal, Staphl. epidermidis-szal, a Streptococcuszokkal, például Streptococcus pyogenes-szel, Streptococcus f aecalis-szal, az Enterobak- 20 teriumokkal, például Escherichia coli-val, Klebsiella-val, Salmonella-val, Shigella-val, a Proteus-fajtákkal, például Proteus mirabilis-szel szemben. Fenti tulajdonságaik alapján a vegyületek alkalmazhatók kemoterápiás hatóanyagokként a humán 25 és állatgyógyászatban. A következő táblázatban megadjuk a találmány szerint előállított vegyületek és a Cafaclor minimális gátló koncentráció értékeit (MHK-értékek, mg/ml). /M. Gorman és mtsai, Cefachlor, Chronicles of Drug Discovery, 2. kötet, 49, 30 J. Wiley & Sons (1983)/. Az MHK-értékeket az agar-hígításos módszer szerint szilárd közegben határozzuk meg 18—24 órás, 37 *C hőmérsékleten folytatott tenyésztés után Multipoint-inokulátor segítségével. Tenyész- 35 tési közegként Isosensitest—agar közeget használunk. Az előállítási példa száma A baktérium 2a 8 12a 15a 20 22 23 Cefaclor E. coli T2 32 4 4 128 16 16 128 8 E. coli A 261 32 4 4 128 16 16 128 2 E. coli Ncum. 8 1 2 8 4 2 4 2 E. coli 183/58 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >256 >128 E. coli F14 128 32 128 >128 128 >128 256 16 E. coli C165 24 0,5 2 82 4 3 2 1 E. coli 4322 4 0,5 16 8 2 4 4 1 Klebs 57USA 32 4 4 64 16 16 32 8 Klebs63 1 0,5 1 8 • 2 1 2 1 Klebs 1852 128 8 8 128 64 64 128 8 Klebs 6097 2 0,5 1 16 2 2 2 2 Serrátia 16001 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >256 >128 Serrátia 16002 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >256 >128 Provid 12012 >128 32 32 >128 >128 128 >256 32 Prot. norg. 932 126 >128 >128 >128 >128 >128 32 >128 Prot. volg. 9023 128 64 >128 128 >128 128 >256 64 Prot.volg. 1017 >128 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 Prot. volg. N6 >128 >128 >128 >128 >128 >128 4 >128 Prot. rette 10007 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >256 >128 Prot. mir. 1235 . 1 2 4 8 8 2 4 4 Staph. 1756 128 128 128 >128 128 128 >256 >128 Staph. 133 0.5 0,5 2 4 2 1 1 2 Staph. 25022 0,5 0.5 2 4 4 1 2 4 kötet, 418, J. Wiley & Sons /1957/; R. Lakham és mtsai. Advances in Oxazole Chemistry, Advances in Heterocyclic Chemistry, 17. kötet, 99, Academic Press/1974/). 4) Benztriazolil- és benztiadiazolil-glicin-származékok előállítása. A helyettesített benztriazolil- és benztiadiazolüglicin származékok szintézisénél kiindulási vegyületként 3,4-diamino-benzoesavat és p-amino-benzoesav-etil-észtert használunk. Az új, benzolgyűrűvel kondenzált karbonsavakat, illetve karbonsavésztereket például a 6) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (J. B. Carr, J. Heterocyclic Chem. 2. 1149 /1972J). A következőkben ismertetett penicillin- és cefalosporin-alapvázú vegyületeket az (I) általános kép-* letű vegyületek — a képletben R3, R4 és R5 jelentése a már megadott — előállításához alkalmazzuk. 1) (lila) általános képletű cefalosporin-vegyületek Ide tartoznak a 7-amino-3-metil-3-cefem-4- karbonsav (7-ADCA) és a 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (7-ACCA), amelyeket a J. Med. Chem. 12.310 C. W. Ryan és mtsai (1969) irodalmi helyen, a 3.994.884. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban, a 2.606.196. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban írnak le. A (in a) általános képletű vegyületek közül felsoroljuk a következőket: R - CH3. a, H, Br, OCH3, CH-CH2, CH-CHCH3 (cisz). 2) (IIIb) képletű penicillin-vegyületek Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a 6-amino-penicülánsavak mellett az ezek átalakításával előállítható 6-amino-bisznorpenicillánsava-4
