200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 HU 200183 B 30 mosás, nátrium szulfáton való szárítás után a visszamaradó anyagot elil-acetát/petroléter elegyéből kicsapatjuk. Kitermelés: 2,8 g (26%). C18H14F3N3O4 (393,3)' NMR (DMSO): 6- 5,09 (t, 2H), 5,38 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,78 (s. 1H), 8,23 (d, 1H) ppm. b) Allil DL-6-[a(Benzil-oxi)-karbonil-amino-a(2-/trifluor-metil/-lH-benzimidazol-5-ü-glicil-ami do)]-penicillinát /(16b) jelű vegyület/ előállítása 2,6 g (6,61 mmól) (16a) jelű vegyületet a 6b) példában leírtakkal analóg módon 1,15 ml (6,61 mmól) etil-diizopropil-aminnal, 0,512 ml (6,61 mmól) metán-szulfonil-kloriddal és 3,0 g (6,95 mmól) allil-6-amino-penicillinát p-toluol-szulfonsav-sójának és 1,21 ml (6,95 mmól) etü-diizopropflaminnak tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyében készített oldatával reagáltatunk. Kitermelés: 3,5 g (83%). C29H28F3N5O6S (631,6). c) Nátrium-DL-6-(2-/trifluor-etil/-1 H-benzimidazol-5-il-glicil-amido)-penicillinát /(16c) jelű vegyület/ előállítása 3,5 g (5,54 mmól) (16b) jelű vegyületet a 6d) példában leírtakkal analóg módon hidrogenolitikusan dezacüezünk. 1,8 g (3,62 mmól) allil-észtert a 4c) példában leírtakkal analóg módon 10,7 ml (5,43 mmól) 0,5 mólos nátrium-kaprilát-oldattal, 95 mg (0,363 mmól) trifenil-foszfinnal és 96,2 mg (0,083 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)mal kezelünk tetrahidrofuránban nitrogénlégkörben. Kitermelés: 1,1 g (65%). Ci8Hi7F3N504SNa (479,4). NMR (DMSO): 6- 1,43—1,58 (m, 6H), 3,91 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 5,33—5,44 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,5 (s, 1H) ppm. llpélda D-6-(2-/Trifluor-metil/-1 H-benzimidazol-5-il-gli cil-amido)-penicillánsav és L-alakjának előállítása 700 mg (16c) jelű vegyületet preparatív Hibaroszlopon (Merck 250—25, 7 pun, 254 nm, futtatószer: 2250 ml víz/125 ml acetonitriI/125 ml ecetsav) 10 ml futtatószerben oldva az oszlopra szivattyúzzuk és a D- és az L-alakká választunk szét. L-alak (I csúcs): Kitermelés: 110 mg Elemanalízis a C18H18F3N5O4S x 2 H2O x 1/3 CH3COOH (513,5) összegképlet alapján: számított: C: 42,10, H: 4,58, N: 13,64%, kapott: C: 41,20, H: 4,70, N: 12,10%. NMR (DMSO): 6- 1,47 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,14 (s, 12H), 4,9 (s, 1H), 5,48 (t, 2H), 7,47 (d. 1H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis: Hibar 250—4, RP—8,10 pun, 254 nm, futtatószer: 900 ml víz/50 ml acetonitril/50 ml ecetsav, átfolyási sebesség 3 ml/perc, 1 mg/ml, retenció: 6,2 (a termék tartalma 86,6%). D-alak (II csúcs): Kitermelés: 129 mg NMR (DMSO): 8- 1,38 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,1 (s, 1H), 4,95 (s, 1H). 5,39 (d, J-4Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 7,48 (d, 1H). 7,74 (d. 1H). 7,82 (s, 1H) ppm. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis: azonos az L-alaknál megadottal, retenció: 9,11 (a termék tartalma 93,5%). 18. példa DL-7-(2-Metil- 1H benzimidazol-5-ü-glicU-ami do)-3-klór-3 cefem-4-karbonsav-/(I-l 1) képletű vegyület/ előállítása a) 2-Metil-lH-benzimidazol-5-karbonsav /(18a) jelű vegyület/előállítása 100 g (0,657 mól) 3,4-diamino-benzoesavat a 14a) példában leírtakkal analóg módon 47,3 g (0,788 mól) jégecettel és 600 ml 4 n sósav-oldattal visszafolyatás közben forralunk. Kitermelés: 108,5 g (72%). Elemanalízis a C9H8N2O2 (190,2) összegképlet alapján: számított: C: 63,18, H: 5,30, N: 14,73%, kapott: C: 63,1, H: 5,30, N: 14,60%. c) 2-Metil-5-hidroxi-metil-lH-benzimidazol /(18c) jelű vegyület/ előállítása 27,8 g (0,146 mól) (18b) jelű vegyületet az la) példában leírtakkal analóg módon 500 ml tetrahidrofuránban 365,4 ml (0,438 mól) DIBAL-Ial (20%os toluolos oldat) egy éjszakán át —70 ‘C hőmérsékleten keverünk. A kapott nyers terméket elkeverjük forró etil-acetátban és 20 *C hőmérsékletre való lehűlés után a visszamaradó anyagot leszívatjuk. Kitermelés: 10,2 g (43%). C9H10N2O (162,2) NMR (DMSO): 8- 2,51 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,38 (s, és d, 2H) ppm. d) 2-Metil- lH-benzimidazol-5-karboxaldehid /(18d) jelű vegyület/ előállítása 24,4 g (0,15 mól) (18c) jelű vegyületet a 8b) példában leírtakkal analóg módon 400 ml dimetil-formamidban 84,8 g (0,975 mól) mangán (TV)-oxiddal 3 napig szobahőmérsékleten keverünk. Kitermelés: 13,9 g (58%). C9H8N2O (160,2) NMR (DMSO): 8- 2,56 (s, 3H), 7,61 (d, 1H). 7,71 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,02 (s, 1H) ppm. e) DL-a-Amino-a-(2-metil-1 H-benzimidazol-5- il)-ecetsav/(18e) jelű vegyület/ előállítása 22,7 g (0,142 mól) (18d) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 57,2 g (0,596 mól) ammónium-karbonáttal és 10,8 g (0,22 mól) nátrium-cianiddal reagáltatunk etanol/víz elegyben 60 ’C hőmérsékleten 20 órán át. Az etanol ledesztillálása után az oldatot 2 n sósav-oldattal pH- 2 értékre megsavanyítjuk, majd pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 4,5-re visszaállítjuk. A kapott tiszta oldatot kétszer etüacetáttal extraháljuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 49,0 g (nátrium-kloridot tartalmaz). A kapott anyagot a 3c) példában leírtakkal analóg módon 500 ml hidrogén-bromiddal (48%) reagáltatjuk. Kitermelés: 56,8 g. C10H11N3O2 x2 HBr (367,1) NMR (DCOOD): 8- 5,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,22 (s, 1H) ppm. f) DL-a-(terc-Butil-oxi)-karbonfl-amino-a-(l/terc-butil-oxi/-karbonil-2-metü-benzimidazol-5- il)-ecetsav /(180 jelű vegyület/ előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
