200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 HU 200183B 63,1 g (0,172 mól) (18e) jelö vegyűletet a 14g) példában leírtakkal analóg módon ná trium-hidrogéa-karbonát-oldatban és dioxánban 112,6g (0,516 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk. Kitermelés: 12,6 g. C20H27N3O6 (405,4). NMR (DMSO): 5- 13,5 (d. 9H), 1,65 (d, 9H), 5,22 (q, 1H),7,36(m, lH),7,65(m, lH),7,96(d, lH)ppm. g) DL-7-(2-Metil-lH-benzimidazol-5-il-glicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(18g) jelű vegyűlet/ előállítása 4,2 g (10,3 mmól) (18f) jelű vegyűletet az 1 f) példában leírtakkal analóg módon 1,44 ml (10,3 mmól) trietil-aminnal, 1,27 ml (10,3 mmól) pivaloil-kloriddal és 2,65 g (11,4 mmól) 7-ACCA-val reagáltatunk. Kitermelés: 4,6 g (72%). C27H32CIN5O8S (622,1) 4,0 g (6,43 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint az lg) példában leírtakkal analóg módon dezaulezünk. Kitermelés: 2,9 g (85%). C17H16CIN5O8S x CF3COOH (535,9). NMR (DCOOD): 8- 3,02 (s, 3H), 3,48—4,0 (mim 2H), 521—5,36 (dd, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,84—5,94 (dd, 1H), 7,86 (d, IH), 8,02 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) ppm. 19. példa D-7 -(2-Metil-1 H-benzimidazol-5-U-glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav és L-alakjának előállítása A (18g) jelű vegyület preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztása: Az oszlop: Whatman Partisil-10,500x22 mm, 10 pjn (Magnum 20 CCS—RP—8) 254 nm A futtatószer: 2500 ml víz/2,5 ml trifluor-ecetsav. Az átfolyás: 15 ml/perc (a papír sebessége 5 mm/perc). A felvitel módja: 1100 mg, 18 g 9 ml futtatószerben, Mill ex GS, 0,22 pjn-es szűrőn szűrve. L-alak (I csúcs): Kitermelés: 355 mg (trifluor-aceiát) NMR (DCOOD): 8- 3,06 (s, 3H), 3,75 (d, J-18Hz, 1H), 3,98 (d, J-18HZ, 1H), 5.37 (d. J-5Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,88 (d, J-5Hz, 1H), (d, J-9Hz, 1H), 8,04 (d, j-9Hz, 1H). 8,18 (s, 1H) ppm. D-alak (II csúcs): Kitermelés: 114 mg (trifluor-acetát) NMR (DCOOD): 8- 3,04 (s, 3H), 3,54 (d, J-l 8Hz, 1H),3,87(d, J-lSHz, lH),5,29(d, J-5Hz, 1H),5,82 (s, 1H). 5,94 (d, J-5Hz, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) ppm. 20. példa DL-7 -(2,3-Dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-5-üglicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(1-12) képletű vegyület/ előállítása a) 2,3-Dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-karbonsav-5-metil-észter (20a) jelű vegyület/ előállítása 20 g (0,12 mól) 3,4-diamino-benzoesav-metüésztert és 24,8 g (0,12 mól) NJ4’-dikarbmetoxi-S- metü-lzotio-karbamidot 180 ml dimetü-formamidban 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. A dimctíl -formámidőt ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, a kiváló kristályos terméket leazívat juk és vízzel mossuk. A terméknek vákuumban 40 *C hőmérsékleten való szárítása után a kapott anyagot acetonban szuszpendáljuk, majd lészívatjuk. Kitermelés: 21,9 g (95%). C9H8N2O3 (192,2) NMR (DMSO): 8- 3,8 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 10,9 (s. 1H), 11,08 (s, 1H) ppm. b) 2,3-Dihidro-2-oxo-5-(hidroxi-metü)~lH-benzimidazol /(20b) jelű vegyület/ előállítása 24.6 g (0,128 mól) (20a) jelű vegyűletet tetrahidrofuránban szuszpendálunk és az la) példában leírtakkal analóg módon 624,8 ml (0,768 mól) DIBAL- lal (20%-os toluolos oldat) egy éjszakán át —70 *C hőmérsékleten keverjük. Kitermelés: 16,2 g (77%). C8H8N2O2 (164,2) NMR (DMSO): 8-4,48 (s,2H), 5,12 (széless, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 10,61 (széles s, 2H) ppm. c) 2,3-Dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-5-karboxaldehid /(20c) jelű vegyület/ előállítása 25.7 g (0,157 mól) (20b) jelű vegyűletet a 8b) példában leírtakkal analóg módon d íme til formáruidban 81,7 g (0,939 mól) mangán(TV)-oxiddal 2 napon át keverünk. Kitermelés: 18,5 g (73%). C8H6N2O2 (162,1) NMR (DMSO): 8- 7,1 (d, J-7,5Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (d, J-7,5Hz, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,02 (a, 1H), 11,20 (s, 1H) ppm. d) 5-(2,3-Dihiro-2-oxo-1 H-benzimidazoI-5-ü)-2,4-imidazolidindion /(20d) jelű vegyület/ előállítása 10.7 g (0,0659 mól) (20c) jelű vegyűletet az le) példában leírtakkal analóg módon metanol/víz el egy ben 27,8 g (0,289 mól) ammónium-karbonáttal és 52 g (0,107 mól) nátrium-cianiddal reagáltatunk. Kitermelés: 10 g (65%). C10H8N4O3 (232,2) NMR (DMSO): 8- 5,11 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (gyenge, d, 2H), 8,36 (s, 1H), 10,68 (s, 3H) ppm. e) DL-a-(/terc-butü-oxi/-karbonfl-amino)-a(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-il)-ecetsav /(20e) jelű vegyület/ előállítása 8,9 g (0,0379 mól) (20d) jelű vegyűletet az 5e) példában leírtakkal analóg módon 100 ml hidrogénbromiddal (48%) reagáltatunk. Kitermelés: 10 g (78%). C9H9N3O3 x HBr (336,1). 10 g (29,7 mmól) aminosav-hidrobromidot az le) példában leírtakkal analóg módon 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml dioxán elegyében 19,4 g (89,1 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk. Kitermelés: 5,4 g (59%). C14H17N3OS (307,3). NMR (DMSO): 8- 1.4 (s, 9H), 5,08 (d, 1H), 6,99 (s és d. 2H), 7,5 (d, 1H), 10,67 (d, 2H) ppm. f) Dl-7-(2,3-Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-5- il-glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (20f) jelű vegyület) előállítása 1.0 g (3,25 mmól) (20e) jelű vegyűletet az lf) példában leírtakkal analóg módon 0,455 ml (3,25 mmól) trietU-aminnal 0,4 ml (3,25 mmól) pivaloflkloriddal és 0,84 g (3,58 mmól) 7-ACCA-val reagáltatunk. Kitermelés: 12 g (71%). C21H22CIN5O7S (523,9). 1.1 g (2,1 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint az lg) példában leírtakkal analóg módon trifluor-ecetsav/metilén-klorid elegyében keverünk és 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
