200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 200183B 28 ol/etil-acelát (1:3 elcgyét és ctil-acetátot futtatószerkent alkalmazva végzett kromatografálás után 29,3 g (62%) bcnzimidazol-alkoholt kapunk. NMR (DMSO): 6- 4,64 (s, 2H), 5,32 (széless. 1H), 7,36 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, 1H) ppm. d) 2-(trifluor-metil)-1H -benzimidazol-5-karboxaldehid /(14d) jelű vegyület/ előállítása 29,3 g (0,136 mól) (14c) jelű vegyületet az 1 b) példában leírtakkal analóg módon 1000 ml tetrahidrofuránban 48 órán át 71,4 g (0,821 mól) mangán(IV)oxiddal szobahőmérsékleten keverünk. Kitermelés: 23,8 g (82%). C9H5F3N2O (214,2) NMR (DMSO): 8- 7,87 (q, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,11 (s, l)ppm. e) 5-(2-/Trifluor-metil/-lH-benzimidazol-5-il)-2,4-imidazolidindion /(14e) jelű vegyület/ előállítása 29,2 g (0,136 mól) (14d) jelű vegyületet az 1 c) példában leírtakkal analóg módon etanol/víz elegyében 55 g (0,573 mól) ammónium-karbonáttal és 10,4 g (0,212 mól) nátrium-cianiddal reagálta tunk. Az etanol ledesztillálása után az oldatot 0 *C hőmérsékleten 2 n sósav-oldattal pH- 2 értékre megsavanyítjuk, majd pH-értékét 4,5-re visszaállítjuk és többször etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etü-acetátos fázist konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kitermelésül,? g (80,6%). C11H7F3N4O2 (284,2). NMR (DMSO): 8- 5,85 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,83 (s, 1H) ppm. f) DL-a-Amino-a-(2-/trifluor-metü/-lH- benzimidazol-5-il)-ecetsav /(14f) jelű vegyület/ előállítása 35,7 g (0,126 mól) (14e) jelű vegyületet az 5e) példában leírtakkal analóg módon 500 ml hidrogénbromiddal (48%) reagáltatunk Kitermelés: 18,1 g (42%). Ci0H8F3N3O2 x HBr (340,0) NMR (DCOOD): 8- 5,88 (s. 1H), 8,1 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,46 (s, 1H) ppm. g) DL- a-(terc-Butil-oxi)-karbonü-amino-a-(2- /trifluor-metil/-1 H-benzimidazol-5-il)-ecetsav /(14g) jelű vegyület/ előállítása 23,6 g (0,069 mól) (14f) jelű vegyületet 150 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 150 ml dioxán elegyében oldunk, 48,2 g (0,221 mól) diterc-butil-dikarbonáttal elegyítünk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk A dioxánt ledesztilláljuk, a vizes fázist petroléterrel extraháljuk és 0 *C hőmérsékleten etü-acetát jfelenlétében 2 n sósav-oldattal pH- 2 rtékre savanyítjuk meg. Az etüacetátos fázist elválasztjuk, konyhasó-oldattal mossuk nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A nyersterméket éterben oldjuk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a visszamaradó oldatot bekeverjük petroléterbe és leszívatjuk Kitermelés: 10,8 g (43%). Elemanalízis a C15H16F3N3O4 (359,3) összegképlet alapjáN: számított: C 50,14, H: 4,49, N: 11,69, F: 15,86%, kapott: C 50,10, H: 4,80, N: 12,40, F: 15,10%. h) DL-7-(2-/TrifIuor-mctil/-lH-bcnzimidazol-5- il-glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(14h) jelű vegyület/ előállítása 4,0 g (11,1 mmól) (14g) jelű vegyületet az lf) példában leírtakkal analóg módon 1,56 ml (11,1 mmól) trietü-aminnal, 1,4 ml (11,1 mmól) pivaloil-kloriddal és 2,92 g (12,4 mmól) 7-ACCA-val reagáltatunk Kitermelés: 5,1 g (89%). A Boc-csoporttal védett cefalosporínból a védőcsoportot az lg) példában leírtakkal analóg módon távolítjuk el és betainná alakítjuk Kitermelés: 2,0 g (36%). Elemanalízis a Ct7Hi3ClF3N504S xl 1/2 H2O (502,9) összegképlet alapján: számított: C: 40,61, H: 3,20, N: 13,93, S: 6,37, F: 11,34%, kapott: C: 40,20. H: 3,60, N: 13,60, S: 4,80, F: 12,20%. 15. példa D-7 (2-/Trifluor-metil/-1 H-benzimidazol-5-ü-gli cü-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav és L-alakjának előállítása A (14h) jelű vegyület preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztása Az oszlop: Hibar 250—25 (RP—18, 7 pm, 254 nm) A futtatószer: 2500 ml víz/250 ml acetonitril/23 ml trifluor-ecetsav Az átfolyási sebesség: 10 ml/perc. L-alak (I csúcs): 1,4 g (14h) jelű vegyületet 20 ml futtatószerben szuszpendálunk ekkor 400 mg oldhatatlan anyag marad vissza, amely a tiszta L-alak NMR (DCOOD): 8- 3,7 (d, 1H). 3,93 (d, 1H), 5,3 (d. 1H), 5,78 (s és d. 2H). 7,8 (d, 1H). 8,05 (d, 1H), 8,23 (s, 1H) ppm. D-alak (II csúcs): A szűrletet fecskendő segítségével Millex-szűrőn szűrjük és 0,5 ml/perc sebességgel az oszlopra visszük. Az eluátumot liofilizáljuk. Kitermelés: 3000 mg. NMR (DCOOD): 8- 3,5 (d, J-l8,5Hz, 1H), 3,85 (d, J-18,5Hz, lH),5,25(d, J-5Hz, lH),5,78(s, 1H), 5,9 (d, J-5Hz, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,06 (d. 1H), 8,21 (s, 1H) ppm. 16. példa Dl-6-(2-/T rifluor-metil/-1 H-benzimidazol-5-ilglicü-amido)-penicillánsav /(I-10) képletű vegyület/ előállítása a) DL-a-(Benzil-oxi)-karbonil-amino-a-(2-/trifluor-metil/-lH-benzimidazol-5-il)-ecetsav /(16a) jelű vegyület/ előállítása 9,2 g (27,1 mmól) (14f) jelű vegyületet 50 ml vízben oldunk és pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A kapott tiszta oldatot lehűtjük 0—5 ‘C hőmérsékletre és 30 perc alatt 2 n nátrium-hidroxid-oldat egyidejű adagolása mellett hozzácsepegtetünk 8,1 ml (0,0569 mól) Idór-hangyasav-benzil-észtert (pH- 8—10). A reakcióelégyet 50 percig keverjük szobahőmérsékleten, egyszer éter/etü-acetát (1:1) elegyével extraháljuk, a vizes fázist 2 n sósav-oldattal pH- 2 értékre savanyítjuk meg és etü-acetáttal kivonjuk Vízzel való 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
