200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 200183B 26 való mosás, nátrium-szulfát felett történő szárítás és a szerves fázis bepárlása után 17,9 g nyersterméket kapunk, amelyet tetrahidrofurán/petroléter elegyből kicsapunk. Kitermelés: 7,0 g. C19H26N4O6 (406,4) NMR (NaOD): 6- 1.42 (s, 9H), 1,46 (s. 9H), 6,98 (d, 1H). 7,28 (d, 2H) ppm. e) Dl-7-(2Amino-lH-benzimidaZol-5-il-glicU- amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(lie) jelű vegyölet/ előállítása 4,9g(12,1 mmól) (1 ld) jelű vegyületet az lf) példában leírtakkal analóg módon 1,69 ml (12,1 mmól) trietil-aminnal 1,49 ml (12,1 mmól) pivaloil-kloriddal és 2,98 g (12,7 mmól) 7-ACCA-val reagál tatunk. Kitermelés: 3,0 g (40%; tetrahidrofurán/petroléter). A Boc-csoporttal védett cefalosporint az lg) példában leírtakkal analóg módon trifluor-ecetsav/metilén-klorid (1:1) eleggyel kezeljük. Kitermelés: 2.35 g (91%). Ci6Hi5ClN604S x CF3COOH (536,9). NMR (DCOOD): 8- 3,52-4,0 (mm, 2H), 5,28— 5.36 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,84—5,92 (dd, 1H), 7,58—7,66 (m, 2H), 7,76 (d, 1H) ppm. 12. példa D-7-(2-Amino-lH-benzimidazol-5-il-glicU-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav és L alakjának előállítása A (lie) jelű vegyület preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztása: Az oszlop: Hibar 250—25 (RP-18,7 pm, 254 nm) A futtatószer: 1000 ml víz/60 ml acetonitril/1 ml trifluorecetsav A felvitel módja: 2,3 g; mindig 200 mg anyagot oldunk 2—3 ml futtatószerben oszloponkénti átfolyásonként. Kitermelés: I csúcs (L-alak): 430 mg, II csúcs (D- alak): 220 mg. 220 mg II csúcsnál kapott vegyületet 15 ml vízben oldunk Amberlite IRA—68 (acetát-alakú) oszlopra visszük és 200 ml vízzel mossuk. A szűrletet fecskendő segítségével Millex-GS (0,22 pm) szűrőn szűrjük, majd liofilizáljuk. Kitermelés: 105 mg. NMR (DCOOD): 8- 3,54 (d, J-18Hz, 1H), 3,86 (d, J-18HZ, 1H), 5,28 (d, J-5Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,92 (d, J-5Hz, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,76 (s, lH)ppm. 13. példa DL-7-(2-Amino-lH-benzimidazol-5-U-glicü-ami do)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav /(I—8) képletű vegyület/ előállítása 4,0 g (9,84 mmól) (1 ld) jelű vegyületet a 3. példában leírtakkal analóg módon 1,71 ml (9,84 mmól) etü-diizopropü-aminnal, 0,76 ml (9,84 mmól) metán-szulfonil-kloriddalés 2,7 g (9,84 mmól) metánszulfonü-kloriddal és 2,7 g (9,84 mmól) 7-amino-3- metil-3-cefem-4-karbonsav-terc-butU-észterrelreagáltatunk. így 3,0 g terméket kapunk, amelyet kovasavgél oszlopon (futtatószer: petroléter/etil-acetát l\:\l) kromatográfiásan tisztítunk. Kitermelés: 0.9 g. 0,8 g Boc-csoporttal védett cefalosporint a 3. példában leírtakkal analóg módon trifluor-ecetsawal, majd Amberlite IRA—68 (acetát-alakú) gyantával kezelünk. Kitermelés: 420 mg. Elemanalízis a C17H18N6O4S x 2 1/2 H2O (447,5) összegképlet alapján: számított: C: 45,63, H: 5,18, N: 18,78, S: 7,16%, kapott: C: 45,50, H: 5,00, N: 16,90, S: 6,60%. NMR (DCOOD): 8- 2,2 (s, 3H), 3,28—3,69 (mm, 2H), 5,21—5,3 (dd, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,82—5,89 (dd, 1H), 7,62—7,74 (m, 2H), 7,82 (s, 1H) ppm. 14. példa DL-7-(2-/Trilfuor-metil/-lH-benzimidazol-5-üglicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(I-9) képletű vegyület/ előállítása a) 2-(Trifluor-metil)-1 H-benzimidazol-5-karbonsav /(14a) jelű vegyület/ előállítása 50 g (0,329 mól), 300 ml 4 n sósav-oldatban oldott 3,4-diamino-benzoesavat 40,5 g (0,355 mól) trifluor-ecetsawal 5 órán át visszaf olya tás közben forralunk. A kapott oldatot lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, a kiváló terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 59,7 g (73%). Elemanalízis a C9H5F3N2O2 x H2O (248,2) összegképlet alapján: számított: C: 43,56, H: 2,84, N: 113. F: 22,98%, kapott: C: 42,60, H: 2,80, N: 10,90, F: 22,00%. b) 2-(Trifluor-metil)-1 H-benzimidazol-karbonsav-5-metü-észter /(14b) jelű vegyület/ előállítása 59,7 g (0,241 mól) (14a) jelű vegyületnek 1000 ml metanolban készített oldatán 2 órán át hidrogénklorid-gázt vezetünk át és ezzel egyidejűleg visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyből a metanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot etü-acetát/víz elegyében oldjuk és pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. Az etüacetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 54,2 g (92%). Elemanalízis a C10H7N2O2F3 (244,2) összegképlet alapján: számított: C: 49,19, H: 2,89; N: 11,47, F: 23,34%, kapott: C: 49,60, H: 3,10, N: 11,30, F: 22,40%. NMR (DMSO): 8- 4,9 (s, 3H), 7,82 (d, 1H). 8.0 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H) ppm. c) 2-(Trifluor-metü)-5-(hidroxi-metil)-lH-benzimidazol /(14c) jelű vegyület/ előállítása 53,4 g (0,219 mól) (14b) jelű vegyületet az la) példában leírtakkal analóg módon 600 ml tetrahidrofuránban 728,9 ml (0,875 mól) DIBAL-lal (20%os toluolos oldat) keverünk egy éjszakán át —70 *C hőmérsékleten. Nyers kitermelés: 45,4 g. Elemanalízis a C9H7F3N2O (216,2) összegképlet alapján: számított: C: 50,0, H: 3,26, N: 12,96, F: 26,37%, kapott: C: 49,70, H: 3,70, N: 11.70, F: 26,00%. Kieselgel 60 (Merck 0,04—0,063 mm) oszlopon toluol/etü-acetát (3:1), toluol/etil-acetát (1:1), tolu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
