200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 200183B b) L-alak (I csúcs): Kitermelés: 42 mg Analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás: (Hibar 250—4, RP—8, 10 pm, 255 nm, mozgó fázis: 975 ml 7 pH-értékfl Merckfoszfát-puffer, 25 ml acetonitril, átfolyási sebesség: 1 ,5 ml/perc). Retenció: 6,90 NMR (DCOOD): 8- 3,74 (d, J-18,5Hz, 1H), 3,98 (d. J-18,5Hz, 1H), 5,35 (d, J-5Hz, 1H), 5,86 (s, és d, 2H), 7,96 (d, 1H). 8,16 (d, 1H), 9,5 (s, 1H) ppm. 10. példa DL-7-(Benzimidazol-5(6)-il-glicU-amido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav/(I-6) képletű vegyület/ előállítása 3,5 g (8,9 mmól) (8e) képletű vegyiiletet és 1,36 g (8,9 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt nitrogénlégkörben 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 10 ml tetrahidrofuránban oldva hozzáadunk 1,84 g (8,9 mmól) NJ'l’-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban oldott 2,42 g (8,9 mmól) 7- amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-terc-butil-ész tért és az így kapott reakcíóelegyet egy éjszakán át keverjük hűtés nélkül. A kiváló karbamidot lesavatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/víz elegyével mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk (kitermelés: 3,7 g). Kovasavgél oszlopon petroléter/etil-acetát (3:1) és petroléter/etil-acetát (1:1) elegyével való kromatografálás után 1,3 g tiszta terméket kapunk (23%). 1,0 g (1,55 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporinból a 3. példában leírtakkal analóg módon eltávolítjuk a védőcsoportot, a trifluor-ecetsavat Amberlite IRA—68 (acetát-alakú) oszlopon eltávolítjuk és a kapott oldatot liofilizáljuk. Kitermelés: 260 mg (43%). Ci 7H17N5O4S (387,4) NMR (DCOOD): 8-2,18 (s, 3H), 3,2—3,65 (mm, 2H), 5,18—5,26 (dd, 1H), 5,78—5,88 (dd, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,18 (t, 1H), 9,5 (d, 1H) ppm. 11. példa Dl-7-(2-Amino-lH-benzimidazol-5(6)-il-glicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(I-7) képletű vegyület/ előállítása a) 2-Amino-5(6)-(hidroxi-metil)-benzimidazol /(I la) jelű vegyület/ előállítása 132 g (0,745 mól) metil-2-amino-5(6)-benzimidazol-karboxilátot nitrogénlégkörben 2000 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz enyhe hűtés közben (jégfürdő) 25—31 'C hőmérsékleten, 2 órán belül hozzácsepegtetjük 596 ml (2,08 mól) nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridnek (Red-Al 3,5 mólos toluolos oldat) 1000 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott oldatot ezután 1 órán át hűtés nélkül keverjük ás egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A feleslegben lévő Red-Al-t 160 ml víz hozzáadagolásával nitrogén légkörben óvatosan elbontjuk, majd a kapót t reakcíóelegyet egy órán át keverjük, az alumínium-hidroxidot leszívatjuk, 2 liter tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet sötét olajjá pároljuk be. A visszamaradó anyagot felvesszük 500 ml etilacetátban és háromszor 500 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázist háromszor 200 ml etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist szűrjük és liofilizáljuk. Kitermelés: 74 g (61%). C8H9N3O (163,2) NMR (DMSO): 8- 4,46 (s, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,09 (s, 1H) ppm. b) 2-Amino-benzimidazol-5(6)-karboxaldehid /(I lb) jelű vegyület/ előállítása 74 g (0,453 mól) (1 la) jelű vegyületet 200 ml Jégecetben 3 napon át szobahőmérsékleten 248,4 g (2,857 mól, 6,3-szoros feleslegben) mangán-dioxlddal keverünk. A mangán-dioxidot leszívatjuk, a szűrletet ismét szűrjük kovasavgélen é$ a kapott ecetsavas oldatot bepároljuk. A visszamaradó olajat 1,5 liter etil-acetátban digeráljuk, ekkor kristályosodás indul meg. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 119,7 g (96%). Elemanalízis a C10H11N3O3 x 3H2O x CH3COOH (275,3) összegképlet alapján: számított: C: 43,5, H:6,22,N: 15,26%, kapott: C: 44,20, H:4,90, N: 11,00%. c) 5-(2-Amino-lH-benzimidazol-5-il)-2,4-lmidazolidindion /(11c) jelű vegyület/ előállítása 119,7 g (0,435 mól) (1 lb) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 900 ml etanolban 219 g (2,28 mól) ammónium-karbonáttal és 41,4 g (0,845 mól) nátrium-cianiddal keverünk 60 *C hőmérsékleten 20 órán át 900 ml vízben. Az etanol ledesztillálása után a kapott szuszpenziót 0 *C hőmérsékleten pH- 2 értékre megsavanyítjuk, majd a pH-értéket 6,0-ra visszaállítjuk, ekkor olajos termék válik ki, amely lassan megszilárdul. Kitermelés: 57,6 g (58%). Elemanalízis a C10H8N5O2 (231,2) összegképlet alapján: számított: C: 51,94, H: 3,92, N: 30,28%, kapott: C: 51,40, H: 4,10, N: 29,10%. d) DL-or-(terc-butil-oxi)-karbonil-amino-a-(2- /terc-butil-oxi/-karbonil-lH-benzimidazol-5-il)-ece tsav /(I ld) jelű vegyület/ előállítása 41,2 g (0,178 mól) (11c) jelű vegyületet az ld) példában leírtakkal analóg módon 1000 ml vízben 42,6 g (1,781 mól) lítium-hidroxiddal keverünk 100 ’C hőmérsékleten 2 napon át. A kapott oldatot forrón szűrjük, a szűrletet 0 *C hőmérsékleten pH- 2 értékre megsavanyítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 62,4%. NMR (NaOD, DMSO): 8-4,12 (s. 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,01 (s, 1H) ppm. A visszamaradó anyagot 25,4 g (0,303 mól) nátrium-hidrogén-karbonáttal 300 ml vízben oldattá alakítjuk és hozzácsepegtetünk 66,1 g (0,303 mól) di-terc-butil-dikarbonátot, A reakcíóelegyet 2 napig keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk és petroléterrel mossuk. A vizes fázist jéghűtés közben 2 n sósav-oldattal 2,5 pH-értékre megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Konyhasó-oldattal 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
