200183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200183B 2 A találmány tárgya eljárás ß laktám-antibiotikumoic és ez ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított ve í'v illetek antibaktcriális hatásúak, különösen orálisan hatásos antibiotikumok. 5 Ismert, hogy bizonyos, a molekula 3-as helyzetében különböző szubsztituenst tartalmazó 7ot-amino-acil-cefalosporin származékok antibiotikus hatásúak. Ilyen például a cefalexin /7-(D—a-fenil-glicil»~amido) 3 metil cefen-4 karbonsav, a cefa- 10 loklór (7-(D-«-fenil-glicil amido)-3~klór-3-cefem-4-karbonsav/ (1.174.335. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 24.08.698. és 27.28.578. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). 15 Ismertek továbbá antibiotikus hatású a-aminopencillán-savak, így például azampicillin (938.321. számú nagy-brilanniai szabadalmi leírás) és az amoxicillin (1.339.605. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). 20 A találmány szerint előállított vegyiileteket az (I) képlet jellemzi. Ebben a képletben X jelentése (1), (2) vagy (.3) képletű csoport — ahol Hal jelentése halogénatom —, 25 R jelentése amino benzotiazolil-, benzimidazo- H1-, 2-amino-6-metii benzotiazolil, amino-benzimidazolil; trifluor-metil-benzimidazolil-, inetilbenzimidazolil-, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-, amino-benzoxazolil- vagy benztriazolü- 30 csoport Az (I) általános képletben *-gal jelzett aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében az új ßlaktám antibiotikumok D-, L- és D.L-alakokat foglalnak magukban. Előnyös a D-alak. 35 A találmány szerint előállított vegyületeknek mind a diasztereomer clegyei, mind a D- és L-alakjai alkalmazhatók bakteriális fertőzések leküzdésére. Az (1) általános képletű vegyiileteket úgy állítjuk 40 elő, hogy a (II) általános képletű vegyület^t — a képletben R* jelentése a már megadott és Rz jelentése amino-védőcsoport ■— a karboxilcsoportnak például pivaloil-kloriddal, klór-hangyasav-etil- vagy - izobutilészterre! vegyes anhidriddé, vagy metán-- 45 szulfonsav-kloriddal a meziláttá való átalakításával vagy például 1 -hidroxi-benztriazollal vagy diciklohexil-karbodiimiddcl az aktivált észterré való átalakításával történő aktiválás után a (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése a már 50 megadott — reagál tatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk. A (II) általános képletű aminosavaknak — a képletben R1 és Rz jelentése az előzőekben megadott — a (III) általános képletű ß-laktäm-vegyületekkel 55 — a képletben X jelentése a már megadott — végbemenő kapcsolását végrehajthatjuk a cefalosporin-, illetve penicillin-kémiából ismert számos eljárás szerint. Előnyös, ha a (II ) általános képletű aminosavakat 60 — a képletben R és Rz jelentése a már megadott — aktiváljuk, majd az aminosókként oldatba vitt (III) általános képletű ß-lak^m-vegyületekkel — a képletben X jelentése a már megadott — kapcsoljuk. Az aktiválást különösen előnyösen pivalinsav- 65 kloriddal vagy a (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal végezzük és így az (Va) és (Vb) képletű vegyüieteket kapjuk. A reakciót az a) és a b) reakcióvázlat mutatja. A képletekben R^ jelentése a megadott, Rz jelentése amino-védőcsoport, T jelentése R1 -SO2-O általános képletű csoport vágyj jjalogénatom és R13 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkil—tio-csoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-, nitro- vagy -trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. Amennyiben az R13 szubsztituens helyettesített, úgy előnyösen a felsorolt szubsztituensekből 1—3 szubsztituenst tartalmaz. R jelentése előnyösen metil- vagy p-tolil-csoport. Az (Va) kepletü vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű savat és 1— 1,4 ekvivalensnyi amint oldószerben oldunk, majd a vég ileteket 1—1,2 ekvivalensnyi (IV) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatjuk. Oldószerként minden, a reakciókörülmények között stabil oldószer alkalmazható. Ilyen például a dietil-éter, a tetrahidrofurán.azacetonitril, azaceton, a metilén-klorid, a kloroform és a dimetü-formamid. Aminként megfelelőek a tercier aminok, így például a trietil-amin és a tributil-amin, valamint a szférikusán gátolt aminok, így például a diizopropil-amin. A reakciót lefolytathatjuk —80 *C és szobahő mérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen —60 * és 0 * közötti hőmérsékleten. A Cl-S02-CH3-mal dimetil-formamidban végzett aktiválást előnyösen — 40 "C és —60 ’C közötti hőmérsékleten 0,2—24 órán, előnyösen 0,5—5 órán át folytatjuk le. A (III) általános képletű vegyületek — a képletben X jelentése a már megadott — feloldásához az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek, bázisként az ott említett aminok alkalmazhatók. A (II) általános képletű aminok aktiválásakor különösen előnyösen az aktivált észtereket állítjuk elő, például N-hidroxi-szukcinimiddel és diciklohexilkarbodiimiddel vagy 1 -hidroxi-benztriazollal és dicildohexil-karbodiimiddel. Oldószerként minden olyan oldószert alkalmazhatunk, amelyeket az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsoroltunk. A reakciókat lefolytathatjuk —30 *C és *400 *C közötti hőmérsékleten. Az aktiválást előnyösen 1- hidroxi-benztriazollal és diciklohexil karbodiimiddel folytatjuk le dimetil-formamidban szobahő mérsékleten 2—6 órán át, majd a kiváló diciklohexil-karbamídot leszívatjuk és 2—24 órán át re agáltatjuk a (III) általános képletű vegyület aminsójának oldatával. A (III) általános képletű vegyületek feloldásához az (V) általános képletű vegy ületek 2
