200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200182 B toxicitásuk és kisebb a neurotoxikus mellékhatásuk (például járási zavar, reflexhiány, állási képtelenség vagy blepharoptosis). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Beadhatók olyan hagyományos gyógyászati készítmények formájában, mint például a tabletták, granulák, finom granulák, porok, kapszulák, injekciók és szemkezelésre alkalmas gyógyszerek (szemmosófolyadék vagy szemkenócs). Ezeket a készítményeket úgy állíthatjuk eló, hogy valamely (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal keverjük össze. Ezen hatóanyagok közé tartozik például a szacharóz, keményítőféleségek, mannit, glükóz, cellulóz, talkum vagy kalcium-foszfát, a kötőanyagok közé például a metilcellulóz, zselatin, gumiarábikum vagy polietilén-glikol, a szétesést elősegítő anyagok közé például a keményítőféleségek, karboxi-metil-cellulóz, nátriumhidrogén-kaibonát vagy kalcium-foszfát, csúsztatők közé például a magnézium-sztearát, talkum vagy nátrium-lauril-szulfát, konzerválóanyagok közé például . a nátrium-benzoát vagy nátrium-hidragén-szulM és a stabilizálóanyagok közé például a citromsav vagy nátrium-citráL A kísérleti vegvületek a következők: A vegyület A vegyület neve száma (találmány szerinti vegyület) 1. 6-Klór-3-metil-spiro[ 1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2£’,5’-trion 2. D-6-kldr-3-metil-spiro[l,23,4-tetrahidn>-ldnazolin-4,4 ’ -imidazolidin] -2,2 ’ ,5 ’ -trión 3. 6-Klór-3-metü-spiro[l,2,3,4-tetrahidrokinazolin-4,4’-imidaroUdin]-2,2,,5’-trion-r-nátriumsó 4. D-6-fluor-3-metil-spiro[l ,2,3,4- -tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2^’^’-trkm 5. 6-Kldr-3,7-dimetil-sprD[l,23,4--tetrahidro-lrinazolin-4,4 ’ -imidazolidin] - -2,2‘,5’-trion 6. 6-Bróm-3-metil-spiro[ 1 ,2,3,4-tetrahidro-kinazoUn-4,4’-imida»>lidin]-2^’,5,-trion 7. 6,7-Diklór-3-metil-spiro[l,2,3,4- -tetrahidro-kinazolin-4,4 ’ -imidazolidin] - -2^’^’-trion 8. 6,8-Diklór-3-metil-spiro{l,2,3,4- tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2^’^’-trion 9. 6-Fluor-3-metil-spiro[l,23,4-tetrahidrokinazoün-4,4’-imidazoüdin]-2,2’,5’-trion 10. 1 -Izobutil-6-klór-3-metü-spiro[ 1 ,2,3,4- tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2’,5’-trión •' 'JSzehascHilító vegyületek:) i.., 3,1 ’-Dimetil-spiro[ 1 ,2,3,4-tetrahidrokiruizoUn-4,4’-imidazoüdm]-2,2,,5,-trion /Chem. Bér., 1Q2.2394 (1970)/ 12. 3,r3’*Trimetil-spiro[1^3,4-tetrahidrokinazolin-4,4’-imidazoüdin]-2,2,,5’-trion 7 Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik dózisa függhet többek között a beadás módjától, a kezelt személy korától, súlyától és általános állapotától, valamint a betegség súlyosságától. Általában ez a dózis napi 0,01 mg/kg és 200 mg/kg, előnyösen 0,1 mg/kg és 50 mg/kg közötti. A találmány szerinti eljárással előállított (p általános képletű vegyületek és sóik farmakológiai hatását a következő kfeérieti példákkal kívánjuk szemléltetni 1. Kísérleti példa Aldóz-reduktázt gátló aktivitás Kísérleti módszer Aldóz-reduktázt különítünk él 2,5-3,5 kg súlyú hím nyulak szemlencséjéből a J. Bioi. Chem., 2ÄQ- 877-882 (1965) szakirodalmi helyen ismertetett módon. A kísérleti vegyületeknek az aldóz-reduktázzal szemben kifejtett gátló hatását a Biochim. Biophys. Acta, 128.474-482 (1966) szakirodalmi helyen ismertetett módon mérjük. A kísérleti vegyületek aldóz-reduktázt gátló hatását a kísérleti vegyületeknek abban a koncentrációjában fejezzük ki, amely az aldóz-reduktáz akti vitáknak 50%-os gátlásához szíik-8 séges, azaz az 50%-os gátlási koncentrációt (IC50) adjuk meg. /Chem. Bér., HQ. 3849 (1977)/. Eredmények Az eredményeket a következő 1. táblázatban adjuk meg. 1 táblázat A vegyület Aldóz-reduktáz gátló száma aktivitás IC50 (M) A találmány szerinti vegyületek: 1. 5,6x10® 2. 2,2x10'® 3. 2,9x10® 4. 6,4x10® 5. 3,0x10'® 6. 5,2x10'® 7,4x10® 7. 8. 3,7x10'® 9. 1,0x10, 10. 2,7xl0‘7 összehasonlító vegyületek: 11. 1,0x10'® 12. 5xxxl0’3 2»Klsédetipélda A poliolok akkum ulálődását gátló hatás Kísérleti módszer Csoportonként 3-3, három-négy hetes Sic: Wistar fajtájú hím patkányokat (i) 20% galaktózzal dúsított, a kísérleti vegyületből 20 mg%-ot (azaz a táp 100 g mennyiségére vonatkoztatva 20 mg kísérleti vegyfl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
