200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200182 B

letet) tartalmazó táppal (kísérleti vegyületet kapó csoport), (ii) 20% galaktózzal dúsított táppal (galaktóz kontrollcsoport) és (iii) normális táppal (nem tartalmaz galaktózt; nonnál kontrollcsoport) etetünk 6 napon át. Az etetés után a patkányokat leöljük, éteres érzéstelenítés alatta karotid artériát átvágva. Közvetlen ezután mindkét oldalon kiemeljük az ülőidegeket és bennük az akkumulálódott poÚolok mennyiségét a Science,182,1146-1148 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett, úgynevezett acetil-acetonos módszerrel meghatározzuk. A poliolok akkumulálódását gátló arányt a következő egyenlet alapján számítjuk ki:

Poliolok akkumulálódását gádó arány (%) =

= [(átlagos poliol-mennyiség a kísérleti vegyületet kapó csoportban)—(átlagos poliol-mennyiség a normál kontrollcsoportban) / (átlagos poliol-mennyiség a galaktóz kontrollcsoportban) — (átlagos poliolmennyiség a normál kontrollcsoportban)] x 100

Eredmények:

Az 1. kísérleti példában használt vegyületek, azaz az 1-10. vegyületek mindegyike 50%-nál nagyobb poliolok akkumulálódását gátló arányt mutat.

1 Kísérleti példa

Akut toxicitás és szimptómák megfigyelése 3-3 egyedet tartalmazó csoportokban 25 g körüli súlyú ddY hím egereknek 0,5%-os karboxi-metilcellulőz-oldattal készült szuszpenziója formájában orálisan adjuk be a kísérleti vegyületet, majd 14 napon át megfigyeljük általános viselkedésüket és a jelentkező szimptómákat. A találmány szerinti Elés DL-6-klór-metil-spiro[ 1 ,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’ -imidazolidin] -2,2 ’ ,5 ’ -trionnal 10 g/kg dózisban kezelt egereknél elhullás egyáltalán nem volt észlelhető és nem tapasztaltunk olyan abnormális szimptómákat, mint a járási zavar, reflexhiány, állási képtelenség, blepharoptosis (bénult felső

9

szemhéj lelógása), nehéz légzés, bőricivörösödés és könnyezés.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani:

1. Példa

4,0 g 5-klőr-1 -(metil-karbamoü)-izatin 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 4,0 g S-etíl-izotiokarbamid-hidrobnxnidot és 3,0 ml trietil- 10 amint, majd az így kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten 1 (kán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából A maradékként kapott 6- klór-3-metil-4-hidroxi4-[(2-etil-izoriourcido)-karbo 15 nil]-2-oxo-l,23,4-tetrahidro-kinazoIinhoz 50 ml

10%-os sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegy et 70-80 *C-on 3 órán át levetjük. A rcakcióelegy lehűlése után a kivált csapadékot kiszűrjük, amikor

2,5 g (52,1%) mennyiségben a 280 'C-nál magasabb 20 olvadáspontú 6-klór-3-metil-spiro[ 1,23,4-tetrahidro-kinazolin-4,4 ’ -imidazolidin]-2,2’ ,5 ’-triont kapjuk. ., .

IR D^mu (cm'1): 3300,1780,1740,1718

Tömegspektrum (a továbbiakban: MS) (m/e): 280 25 (M4)

NMR spektnun (DMSO-dó) delta: 230 (3H, s), 632 (1H, d, J«9Hz), 7,06 (1H, d, J«=2Hz), 7,40 (1H, d,d,J*9Hz,J»2Hz),9,ll (lH,s), 1037 (lH,s), 11,40 (1H, s),

30

2-22. Példák

Az 1. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő. A vegyületek előállításához 35 vezető reakciókat az A. reakcióvázlatban ábrázoljuk.

10

(I-a) (R!= CH3, R5= H)

2. táblázat

Apélda száma R5R2

R3

2. H F

3. Cl H

4. H H

5. H CH3OFizikai jellemzők

R4 Hozam MS IR bnujmM (cm-1): NMR spektrum (DMSO-dó) delta: és o.p. (m/e)

H 280 *C

264 (M4) 3280,3190,1783, 1735,1657,1610

2,78 (3H, s). 6,67-735 (3H,m), 9,03 (lH,s), 930 (lH,s), 1131 (lH,s)

H

280 *C

280 (M4) 3300,2900,1780, 1740,1720,1640

2,82 (3H, s), 637-7,30 (3H, m), 9,00 (lH,s), 1030 (lH,s), 11,40 (1H.S)

Cl 75% 280*C

280 (M4) 3200,2900,1770, 1740,1725,1670

2,82 (3H, s), 630-7,30 (3H, m), 9,10 (1H, s), 10,08 (1H, s), 1130 (1H.S).

H 270-272 *C276(M+) 2,80 (3H,s), 3,77 (3H,s), 6,50

(1H, d, J=2Hz), 6,50 (1H, d,

6,67 (1H, d, d, J*9Hz, J*2Hz), 7,08 (1H, d, J=9Hz), 9,10 (1H, s),

10,00 (IH,s),l 1,45 (lH,s).

6