200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200182 B nyosan ismert módszerek bármelyikével, így például hidrolízissel, elektrolitikus redukálással, bázissal végzett kezeléssel, savval végzett kezeléssel, katalitikus redukálással vagy oxidálással végrehajtjuk. A szabad bázis sóvá alakítását is hagyományos módon végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó fl-b) általános képletű vegyületeket— a képletben R31 jelentése halogénatom, R41 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, míg R és R1 jelentése a korábban megadott —, valamint sóikat ügy állíthatjuk dó, hogy valamely (I-c) általános képoetű vegyületet—a képlethen R, R* és R41 jelentése a korábban megadott — vagy sóját halogénezószerrel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kar pott terméket sóvá alakítjuk. Az (I—c) általános képletű vegyületeket szabad bázis fámájában, vagy pedig valamilyen sójuk, például alkálifémsójuk, így például nátrium- vagy káliumsójuk formájában használhatjuk. Az (I—c) általános képletű vegyületek halogénezését alkalmas oldószerben hajthatjuk végre..Halogénezőszerként például szulfuríl-klorídot, elemi klórt, elemi bnSmot, jód-benzol-dikloridot vagy N- bióm-szukcinimidet használunk. Oldószerként például ecetsavat, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizet vagy ezek elegyeit használhatjuk. Areagáltatást előnyösen 0 'C és 100 *C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 20 *C és 70 *C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az (I) általános képletű vegyületeket racém elegy formájában kapjuk, akkor az egyes optikai izomerekre ezeket az elegyeket hagyományos módszerekkel rezolválhatjuk. így például optikai rezolválást úgy hajthatjuk végre, hogy az (I) általános képletű vegyületek racém elegyét rezolválószenrel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, a rosszul oldódó diasztereomer sót kristályos formában elkülönítjük és ezután az oldódó diasztereomer sót az anyalúgból kinyerjük, kihasználva a kétféle diasztereomer só eltérő oldékonyságáL Rezolválószerként használhatunk például természetes eredetű anyagokat, így például brucint, kinint, kinkonidint, N-(n-oktil)-gIükamint vagy dehidroabietil-amint, továbbá optikailag aktív anyagokat, például alfa-metil-benzil-amint, lizint, fenil-alanin-amidot vagy tirozin-hidrazidot. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik a metanol, etanol, izopropanol, dioxán, tetrahidrofurán, víz és ezek elegyei. Az így előállított diasztereomer sókat az előállítani kívánt optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk például savval (így például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy hangyasavval) végzett kezelés útján. Akiindulási (II) és (ül) általános képletű vegyületek szintén új vegyületek. A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamejv (VUDáltalános képletű vegyületet—a képletben R , R3, R4 és R5 jelentése a korábban megadott—vagy sóját (így például nátrium- vagy káliumsóját) valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a korábban megadott—reagáltatjuk oldószerben bázis (így például trietil-amin) jelenlétében -20 *C és +50 *C közötti hőmérsékleten, majd egy így kapott (X) általános képletű vegyületet — a 5 képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a korábban megadás—valamely (XI) általános keletű vegyülettel — a képletben R6 jelentése a korábban megadott— vagy sójával reagáltatunk oldószerben bázis (így például trietil-amin) jelenlétében, 0 'c és 100 *C közötti hőmérsékleten. A (Hl) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (XII) általános képletű vegyülettel— a képletben Z1 jelentése a korábban megaőotí — reagáltatjuk oldószerben bázis (ügy például 1,8- diaza-bicikk)(5.4.0]undec-7-én vagy trietil-amin) jelenlétében 0*C és 100*C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (m-b) jelű vegyületet valamely (X£H) általános képletű vegyüljél—a képletben X jelentése halogénatom, míg R6 jelentése a korábban megadott — reagáltatunk bázis (így például nátrium-hidrid) jelenlétében, 0 *C és 50 *C közötti hőmérsékleten. A (TV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (XIV) általános képletű vegyülettel—a képletben R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és X jelentése a korábban megadott—reagáltatjuk oldószerben bázis (így például trietil-amin) jelenlétében, 0 *C és 80 *C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott (XV) általános képletű vegyületet—a képletben R2, R3, R4, R5 és R7 jelentése a korábban megadott—karbamiddal reagáltatunk oldószerben, 50 *C és 120 *C közötti hőmérsékleten. A (Vl-a) jelű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely (m-b) jelű vegyületet oldószerben 100 *C és 180 *C közötti hőmérsékleten melegítünk, majd a kapott terméket savval, például sósavval 20 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten kezeljük. A (Vl-b) jelű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet guanidinnal vagy az utóbbi sójával reagáltatunk oldószerben, adott esetben bázis (például nátrium-hidroxid) jelenlétében, 20 *C és 101 *C közötti hőmérsékleten. A reagál tatás során melléktermékként egy (XVn általános képletű vegyület—a képletben R% R , R , R4 és R5 jelentése a korábban megadott — képződik. Ezt a (XVI) általános képletű mellékterméket savval, például sósavval kezelve kapjuk a megfelelő (Vl-b) jelű vegyületet. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célokra felhasználhatjuk szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában. Agyógyászatilag elfogadható sók közé tartozik példáid a nátriumsó, káliumsó, kalcimsó, lizinsó, etílén-diaminsó vagy a dietanol-aminsó. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő bázissal reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyieteknek és sóiknak kiváló az aldóz-reduktázt gátló aktivitásuk és így felhasználhatók különböző, a diabétesszel összefüggő krónikus szimptómák, azaz cukorbajos komplikációk, így például cukorbajos neurózis, cukorbajc * hályog, cukorbajos hajszálérbántalom (cukorbajos recehártyabetegség) és a cukorbajos nephrosis megelőzésére és kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeknek és sóknak további előnye, hogy csekély a 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
