200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200182 B 3 4 és ezek racém elegyének előállítására is. A találmány éneimében az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik, azaz az (I-a) általános képletű vegyűletek és sóik úgy állíthatók elő, hogy (a) valamely (II) vagy (ÜT) általános képletű vegyületet — a képletekben R6 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsopprt, Z1 Jelentése oxigénvagy kénalom, míg R1, R, R3, R4és R5 jelentése a korábban megadott—ciklizálunk, vagy (b) valamely (XV) általános képletű vegyületből előállított (TV) általános képletű vegyttletet—a képletben R7 jelentése 1-4 szénatomot taitalmazó allrilcsoport, míg R2, R3, R4 és R5 jelentése a korábban megadott—valamely (V) általános képletű aminvegyűlettel—a képletben R1 jelentése a korábban megadott—vagy ennek valamilyen sójával reagáltatunk, vagy (c) valamely (VI) általános képletű vegyületet— a képletben Z2jelentése kénatom vagy iminocsoport, míg R , R , R , R4 és R5 jelentése a korábban megadott— hidrolizálunk, és kívánt esetben az (a)-(c) eljárások valamelyiké- . vei kapott (I-a) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. Az (a) eljárást alkalmas oldószerben hajthatjuk végre. A (II) általános képletű vegyűletek ciklizálását előnyösen egy sav vagy egy bázikus ágens és/vagy egy oxidálószer jelenlétében végezzük. E célra savként használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hangyasavaL E célra bázikus ágensként használhatunk például hidrogén-kloridot, hidnogén-bromidot vagy hangyasavat E célra bázikus ágensként használhatunk például alkálifém-hidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidnoxidot) vagy alkálifém-karbonátokat (így például kálium-karbonátot). Oxidálószerként e célra például hidrogén-peroxidot, 3-klór-perbenzoesavat, ózont vagy nikkel-penoxidot használhatunk. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik például a víz, metanol, etanol, dimetil-farmamid vagy az 1,2- diklór-benzol. A reagáltatást előnyösen 20-100 *C- on, különösen előnyösen 60-90 *C-on hajtjuk végre. A Z1 helyén kénatomot tartalmazó (IÚ) általános képletű vegyűletek — a továbbiakban a (Ill-a) jelű vegyűletek—ciklizálását előnyösen 150-250 *C-on, különösen előnyösen 180-200 *C-on hajthatjuk végre. Oldószerként e célra például 1,2-diklór-benzolt, AZ helyén kénatomot tartalmazó (IH) általános képletű vegyűletek — a továbbiakban a (IH-b) jelű vegyűletek — ciklizálását előnyösen egy bázikus ágens és/vagy egy oxidálószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra használható bázikus ágensek közé tartoznak, például az alkálifém-hidroxidok (így például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid) és alkálifém-karbonáttá (így például a kálium-karbonát). Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot, 3- klór-peroxibenzoesavat, ózont vagy nikkel-peroxidot Í í "nálhatunk. Az alkalmazható oldószerek közé tartozik például a víz, metanol, acélon, ecetsav vagy *rek elegyei. A reagáltatást előnyösen 0-80 *C-on ajtha ,uk végre. A(b) eljárást, azaz a (IV) általános képletű vegyűletek és az (V) általános képletű vegyűletek vagy az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 utóbbiak sói reagáltatását alkalmas oldószerben hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű vegyűletek sói közé tartoznak például ásványi savakkal alkotott sók, így például a hidrogén-kloridok vagy a szulfáttűr. Az ntlralmarhatő oldószer lehet például diklór-benzol, toluol, metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy ezek elegyei. A reagáltatást rendszerint atmoszférikus nyomáson vagy nyomás alatt, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha a reagáltatást viszonylag enyhe körülmények között hajtjuk végre, akkor néha egy köztitennék különíthető el kristályok formájában, amikor ezt a köztiterméket reagáltatjuk valamely (V) általános képletű vegyülettel az (I-a) általános képletű vegyület előállítása céljából A (c) eljárást, azaz a (VI) általános képletű vegyűletek hidrolizálását alkalmas oldószerben hajtjuk végre. AZ2 helyén kénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyűletek — a továbbiakban a (Vl-a) jelű vegyűletek—hidrolizálását előnyösen egy bázikus ágens, és egy oxidálószer jelenlétében hajtjuk végre. AZ2 helyén iminocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyűletek—a továbbiakban a (VI- b) jelű vegyűletek — hidrolizálását előnyösen nitrozáíásra alkalmas ágens jelenlétében hajtjuk végre. Az alkálikus ágensek és az oxidálószerek a (Hl-a) jelű vegyűletek cildizálásánál használt vegyűletek lehetnek. Nittozálásra alkalmas szerként például alkálifém-nitriteket, alkil-nitriteket, nitrozil-kloridot vagy nitrogén-dioxidot használhatunk. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik például a víz, ecetsav vagy a kénsav. A reagáltatást előnyösen 0 *C és 80 *C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (aHe) eljárások valamelyikével kapott (I-a) az X1 és X védőcsoportokat bevisszük és a kapott (VII) általános képletű vegyületekből az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb csoportját alkotó (I-d) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ je-R , R , R , R4 és R jelentése a korábban megadott - -, valamint sóikat állíthatjuk elő úgy, hogy valamely (VH) általános képletű vegyületet—a képletben X7 és X2 jelentése védőcsoport, míg R1, R2, R , R4 és R5 jelentése a korábban megadott—alkilezőszerrel, például egy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-halogeniddel reagáltatunk és a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben egy így kapott (I-d) általános képletű terméket sóvá alakítunk. A (VII) általános képletű vegyietekben az X1 és X2 védőcsoport az amino- vagy iminocsoportok megvédéséré szokásosan alkalmazott védőcsoportok bármelyike, például acetü-, benzil-oxi-metil-, benzoil-, benzil-oxi-karbonil- vagy tetrahidrofuranilcsoport lehet A (VII) általános képletű vegyületeknek az (1-4 szénatomot tartalmaző)alkil-halogenidekkel való allülezését előnyösen alkalmas oldószerben egy bázis, például nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, káliumhidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként e célra például dunetü-formamidot, tetrahidrofuránt, acetontvagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. A reagáltatást előnyösen -20 *C és 101 *C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A védőcsoportok eltávolítását az e célra hagyömá-3
