200182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200182 B

1

2

A találmány tárgya eljárás új spiro-kinazolin-imidazolidm-származékok, közelebbiül az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó aüril-, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcaoporttal helyettesített fenil- vagy helyettesítetlen fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alküesOTqjt, és

R ,R ,R ésR azonos vagy eltérójelentéssd hidrogén-vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 ménatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelentenek, R3 ezenkívül 1-5 szénatomos

karbalkoxi- vagy (1-5 szénatomos)kart>alkcai-\dnilcsoportot is jelenthet, vagy pedigR2,R3,R4ésR5 közül két szomszédos csoport együtt metilén-dioxicsoportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent — és gyógyászatilag elfogadható sóik, további ilyen vegyül eteket tartalmazó, különböző cukorbajos tünetek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Ismeretes, hogy a cukorbaj tünetei közé tartozik például a cukorbajos neurózis, a cukorbqos hályog, a cukorbajos hryszálérbántalom (így például a cukorbajos recehártyabetegség) és a cukorbajos nephrosis, és ezeket a cukorbajos tüneteket poliolok, például a szerbit felgyülemlése váltja ki. Ezek a poliolok például hexózból in vivo képződnek aldóz-reduktáz hatására /The New England Journal of Medicine, 228. 831-836 (1973)/. A cukorbajos tünetek megelőzésére és kezelésére napjainkig a legkülönbözőbb aldózreduktáz inhibitorokat javasolták. Ezek képesek ugyanis a szervezetben a poliolok felgyülemlését megakadályozni Az ilyen ismert inhibitorok közé tartoznak krománmagot tartalmazó vegyületek (53653/1978. és 45185/1982. számú japán közrebocsátási iratok és a 4.117.230. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), tiazolidinmagot tartalmazó vegyületek (104876/1981. számú japán közrebocsátási irat) és a ftálazinmagot tartalmazó vegyületek (95582/1979. számú japán közrebocsátási

irat).

Ismeretesek továbbá bizonyos kinazolinon-származékok, például a 3,l’-dimetü-spiio[l,2,3,4-tetiahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2’,5’-trion /Chemie Berichte,IQ3.2394 (1970yés3,l’,3’-trimetil-spiro[l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]-2,2’,5'-trion /Chemie Berichte, Hfl. 3849

(1977)/, azonban semmiféle gyógyhatásúk ezeknek a kinazolinon-vegyületeknek nem vált ismertté.

Széles körűen tanulmányoztuk a különböző spiro[l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4’-imidazolidin]szánnazékokat és farmakológiai aktivitásukat, és meglepő módon azt találtuk, hogy az ismert spiro[ 1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4,4 ’ -imidazolidin]származékok 1’- és 3’-helyzetében helyettesítőt nem hordozó (I) általános képletű vegyületek kiváló aldóz-reduktázgátló hatásúak.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, például a metil-, etil-, n-prepil-, izopropil-, n-butilr, izobutil-, szek-butil- vagy lerc-butil-csoportot értjük. Az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport alatt egyenes

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

vagy elágazó láncú csoportokat, például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot értjük. Az adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenücsoportokra például a metil-fenil-, n-propil-fenil-, izopropü-fenüvagy az n-butil-fenilcsoportot, illetve a klór-fenil-, fluor-fenil- vagy bróm-fenilcsoportot említhetjük. Az aüüliészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alldlcsoportokra például a benzil- vagy a fenetilcsoportot említhetjük. A „halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, (1-4 szénatomot tartalmazó^aOdl-fenil-, halogéa-fenil- vagy feml-(l vagy 2 száiatomot tartalmazó)alkilcsoporot, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatpm vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 és R^azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy

1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelet; vagy IC és R4 együtt metilén-dioxicsoportot alkotnak és R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.

Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R jelentése hidrogénalom vagy metil- vagy izobutilcsoport, R1 jelentése metil-, n-butil-, fenil-, metil-fenil-, klór-fenil- vagy benzücsoport; R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metücsoport, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy metil- vagy metoxi-csoportot jelent, vagy R3 és R4 együtt metilén-dioxicsopadot alkot és R5 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratona.

Az utóbb említett vegyületek közül is különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R jelentése hidrogénatom vagy izobutilcsoport, R1 jelentése metil-, n-butil-, fenil-, metil-fenil-, klór-fenil- vagy benzücsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, R3 jelentése hidrogén, fluor-, klór- vagy brómatom vagy metücsoport, R4 jelentése hidrogén-, fluor- vagy kiíratom vagy metilvagy metoxiesoport, vagy pedieR3 és R4 együtt metilén-dioxicsoportot alkot és R7 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom.

Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 jelentése 1-4

rogénatom, R jelentése halogénatom, R jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R5 jelentése hidrogénvagy halogénatom. Ezek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekről R jelentése hidrógén-R jelentése hidrogénatom, R jelentése fluor-, klórvagy brómatom, R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metücsoport és R5 jelentése hidrogérvagy klóratom.

Az (I) általános képletű vegyületek molekulájukban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így két optikai izom» formájában lehetnek. A találmány oltalmi köre értelemszerűen kiterjed a kétfelé izomer

2