200181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú triciklikus laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200181 B 1. példa [4S-(4a,7a,12bß]-7-(l 3-dihidro-l 3-dioxo-2H- izoindol-2-il)-133.4-6,7,8.. 12b-oktahidro-6-oxopiri do[2,l -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metilészter [(Ha) általános képletű vegyület] A 2. példa szerinti módon előállított acilén-aminból 4,20 g-ot (10,0 mmól) 20 ml metilén-dikloridban oldunk, és nitrogén-atmoszférában, keverés közben 6 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Az oldatot 20 'C-os hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd jégre öntjük és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves részt vízzel alaposan átmossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-dikloridban oldjuk, 23 g diazo-difenil-metánnal kezeljük, majd 12 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatát bepároljuk, a maradékot400 ml szilikagélen, eluensként etil-acetát 33%-os hexános oldatát alkalmazva gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 43 g (7,7 mmól) hab alakjában, 77%-os kitermeléssel megkapjuk a cím szerinti benzhidril-észtert (R=CHPh2). A metilén-diklorid és hexán elegyéből végzett átkristályosítás lassan megy végbe, de eredményül 43 g (75%) tiszta, átlátszó lemezekből álló anyagot kapunk, olvadáspontja 156-157 *C; [a]AfibD= -87,6* (c= 0,6, CHCb); IR 1780, 1717, 1643,1450,1379 cm1; ’H NMR 8 1,8-2,1 (m, 4H), 238 (m, 2H), 333 (dd, 1H, J,=18Hz, Jy=16Hz), 4,38 (dd, 1H, J«=19Hz, Jb=12Hz), 5,30 (dd, 1H, J.=6Hz, Jb=2Hz), 630 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=7Hz), 6,9-7,4 (m, 13H), 7,75 (m, 2H), 7,92 (m, 2H). Elemanalízis eredmények a C36H30N2O5 képlet alapján: számított C: 75,77, H: 530, N: 4,91%, mért C: 75,79, H: 5,46, N: 4,77%. [4S-(4ot,7a, 12bß]-7-(l 3-dihidro-l 3-dioxo-2H- izoindol-2-il)-133,4-6,7,8,, 12b-oktahidro-6-oxopiri do[ 1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-metil-észter [(Eb) általános lcépletű vegyület] Alternatív megoldásként ciklizációs terméket diazometánnal kezeljük, így a 3. példa szerinti észtert kaptuk (R=CH3), olvadáspontja 138-149 *C, [aJAmbD= -122,4* (c= 037, EtOH); IR 1778, 1720, 1655,1620,1375 cm1; ’H NMR 8 1,7-23 (m,4H), 2,43 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J.=6Hz), 4,42 (dd, 1H, J«=17Hz, Jb=12Hz), 533 (dd, 1H, J»=6Hz, Jb=2Hz), 5,74 (dd, 1H, J«=6Hz, Jb=4Hz), 6,08 (dd, 1H, J«=12Hz, Jy=6Hz), 733 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 7,89 (m, 2H). Elemanalízis eredmények a C24H22N2O5 képlet alapján: számított C: 68,89, H: 530, N: 6,69%, mért C: 68,98, H: 533, N: 6,63%. 5. példa [4S-(4a,7a,12bß]-7-amino-133,4,6,7,8„12b-ok tahidro-6-oxopirido[ 1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsavmetil-észter [(ül) általános képletű vegyület] 4,18 g (10,0 mmól), a 4. példa szerinti módon előállított metilészter és 30 ml metanol keverékéhez hozzáadunk 20 ml 1M metanolos hidrazin-hidrát-oldatot (20 mmól). A keveréket szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 18 órán át keverjük, majd 5 <1 Celite-en leszűrjük, metanollal alaposan átmossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat metilén-klorid és víz között megosztjuk, és további 20 ml vízzel átmossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk, így 3,05 g (106%) cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú amint kapunk részleges hidrát alakjában.’H NMR (CDCb): 7,15 (m, 4H), 5,46 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,69 (dd, J.=llHz, Jb=5Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,94 (dd, J«=17Hz, Jb=14Hz), 2,43 (m, 1H), 2,08-1,70 (komplex, 1,82 (s, 2H). Elemanalízis eredmények a C16H20N2O3 x 03 H2O képlet alapján: számított: C: 65,42, H: 6,45, N: 9,54%, mért: C: 65,39, H: 7,18, N: 9,58%. 6. Példa 4S-transz-l 33,4,6,8,12b-oktahidro-7-metilén-6- oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav-metilészter [(V) általános képletű vegyület] Az 5. példa címében szereplő vegyületből 1,17 got (4,0 mmól) és 44 mikroliter (0,8 mmól) ecetsavat 20 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és 1,13 g (4,8 mmól) izoamil-nitritet adunk hozzá. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 85 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd hűlni hagyjuk. Az oldatot 1x20 ml 5%-os vizes kénsav-oldattal extrahálj jk, vízzel mossuk, majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A savas extraktumot meglűgosítjuk és a visszamaradt, körülbelül 300 mg kiindulási amin kinyerésére etil-acetáttal visszaextraháljuk. A diklór-metános frakciót nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 616 mg 4S-transz- 7-diazo-133,4,6,7,8,12b-oktahidro-7 -metilén-6-oxo -pirido2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-metil-észter [(V) általános képletű vegyület, kitermelés 51,4%]. A 616 mg (2,1 mmól) diazovegyületet 10 ml metiléndikloridban oldjuk, és -40 *C-on, nitrogén-atmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 2,16 g (833 mmól) trifenil-foszfinnak 033 ml (4,1 mmól) trifluor-metánszulfonsawal készített oldatához. A keverést -20 *C-on folytatjuk 23 órán keresztül. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradt olajat 25 ml 95%-os etil-alkoholban oldjuk. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 59 g (43 mmól) káliumkarbonátot 6 ml vízben oldva, majd rögtön ezután 4 ml 37%-os formaldehid-oldatot. Areakcióelegyet 23 percen át 25 *C-os hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 4 ml IN sósav-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, majd leszűrjük, és a szűredéket 10 ml 50%-os alkohol/víz eleggyel mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilikagélen, 40%-os hexános etil-acetát-oldattal végzett gyorskromatográfiás tisztítás eredményeként 197 mg-ot kapunk a cím szerinti vegyületből (17,3%-os kitermelés). ’H NMR 8 (CDCI3): 7,1-73 (m, 4H), 5,70 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,3-5,4 (m, 2H), 4,02 (d, J=20Hz, 1H), 3,95 (d, J=20Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 23-23 (m. 2H), 1,6-2,1 (m,4H). 6 e 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
