200181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú triciklikus laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200181 B lentése nitrogénvédő ftálimid-csöpört - alakítjuk át, majd azt a jól ismert Scbott-Baumann-féle reakció alkalmazásával egy (Ka) általános képletű amino-vinil-kloriddal vagy egy (Kb) általános képletű, a hidroxicsoporton védett vinil-aminosawal kondenzáljuk. A komponenseket nátrium-karbonát, aceton és víz jelenlét&en, előnyösen szobahőmérsékleten reagál tatjuk, majd a közeget megsavanyítva megkapjuk a (Xa), illetve a (Xb) általános képletű közbenső termékek Ezt azután -78 ‘C-on valamely alkoholt, például metanolt tartalmazó metilén-kloridban ózonnal kezeljük, a reakciót dimetil-szulfid és piridin hozzáadásával befagyasztjuk, majd az elválasztott terméket a következő - (Xla), illetve (Xlb) általános képletű - közbenső termék előállítására a jól ismert Fiedel-Crafts ciklizációs eljárás szerint trifluor-metánszulfonsavval (CF3SO3H) kezelve megkapjuk a (II) általános képletű vegyületet. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét semmiféle módon nem befolyásolják. L Példa [2(S)]N-(2-klór-2-ciklohexén-1 -il>-13-dihidro-13 -dioxo-2H-izoindol-2-(S)-(fenil-metil-2-acetamid) /(Xa) általános képletű vegyület/ A lépés: 2-f2-klór-2-ciklohexén-1 -ifi-1 H-izoindQl-13(2H)-dÍQn 11,0 g (72,8 mmól) 1,6-diklór-ciklohexént, 20,0 g (108 mmól) kálium-ftálimidetés l,0g (1,0 mmól) kálium-jodidot 50 ml vízmentes dimedl-formamidban oldunk, és az oldatot nitrogén-atmoszférában, 110 *C-os hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután areakcióelegyet hűlni hagyjuk, majd 30 ml dietil-éterbe öntjük. A sötét keveréket leszűrjük, majd az étert és a dim etil-formám időt vákuumban eltávolítjuk. A sötét színű, kristályos maradékot etil-acetátban oldjuk, majd 500 g szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként 10-20%-os etil-aoetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A megfelelő frakciók bépárlásával, majd etil-acélát és hexán elegyéből történő átkristályosításával 14,0 g-ot (733%) kapunk a kívánt ftálimidból, olvadáspontja: 99-103 'C. B lépés: 6,0 g (120 mmól) hidrazin-hidrátot és 26,1 g (100 mmól) N-ftálimido-6-amino-l-klór-ciklohexént 150 ml metanolban oldva nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk, majd 25 *C-ra lehűtjük, és 3 órán át keverjük. Ezután a keveréket leszűrjük, bepároljuk, 300 ml IN sósavoldatba öntjük, és 200 ml metilén-dikloriddal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 9,25 g (70 mmól) nyers amint kapunk. A kiindulási anyagként használt ftálimidből visszamaradó 6 g-nyi mennyiséget a semleges extrákban bepárlásával visszanyerjük. 21 g (71 mmól) ftálimido-L-fenil-alanint és 183 g (75 mmól) N-karbetoxi-2-etoxi-1,2-di-hidrokinolint 200 ml metilén-dikloridban oldunk, és 25* C-on, nitrogén-atmoszférában, keverés közben, 30 perc alatt 9,25 g (70 mmól) 6-amino-l-klór-ciklo-hexént adunk hozzá 20 ml metilén-kloridban oldva. Areakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd kétszer200ml 10%-os sósav-oldattal, 200 ml telített nátrium-hidrokarbónát-oidattal és 3 sós vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és száraz maradékig bepároljuk. Ebből dimetil-klorid és hexán elegyéből végzett átkristályosítással 26,1 g (Xa) általános képletű 2-(S) diasztereomer amid-keveréket kapunk, amelyet itt még nem választunk el (teljes kitermelés: 64%). IR (KBR) 3400,1775,1650,1530,1380 cm*1; *H NMR 5 1,60 öt, 2H), 1,82 (p, 2H), 2,05 (p, 2H), 3,49 (o, 1H), 3,59 (a, 1H), 4,60 (p, 1H), 5,05 (68, 1/2H, öoelOHC, 0p=2HÜ, 5,17 (68, 1/2HC ő«f=10HC, öp=2H0, 5,95 (x, 1H, ő=7HQ, 6,45 (p, 1H), 7,10 (a, 5H), 7,70 (p, 4H). Elemanalízis eredmények a C23H21CIN2O3 képlet alapján: számított: C: 67,56, H: 5,18, N: 6,85%, mért C: 67,40, H: 530, N: 6,80%. 2. Példa [S(R,lR1)]-l-[2-l 3-dihidro-l 3-dioxo-2H-izoindol-2-il)- l-oxo-3-fenil-propn]-133.4-tetrahidro-2- piridin-karbonsav-metilészter (Xla) általános képletű vegyület Az 1. példa szerinti eljárásban szereplő vinil-kloridból 123 g-ot (30 mmól) 20 ml abszolút metanolt tartalmazó 300 ml metilén-dikloridban okiunk, -70 *C-ra hűtjük, és keverés közben Welsbach Ozonatorban fejlesztett, oxigénnel kevert ózon-áramot vezetünk bele üvegfritt szűrőn keresztül. Mikor az oldat megkékül, a feleslegben maradt oxigént száraz nitrogénáram átvezetésével kihajtjuk belőle. A reakciókeveréket 20 ml metil-szulfiddal és 4 ml piridinnel kezeljük, majd hagyjuk, hogy fokozatosan felmelegedjék 25 "C-ra, és 20 órán át keverjük. Az oldatot 200 ml 10%-os sósav-oldatba öntjük, a szerves részt elválasztjuk, vízzel jól átmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 13,0 g borostyán színű olajat kapunk. Az ózonolízis nyert termékét 200 ml metilén-dikloridban oldjuk, mely 03 ml trifluor-ecetsavat is tartalmaz és nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot lehűlés után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldallal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 12,2 g borostyán színű olajat kapunk. Waters-Prep 500-as készüléken, egyszeres visszavezetéssel nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztást végzünk, eluensként etil-acetát és hexán 50%-os elegyél alkalmazzuk. Ennek eredményeként az acilén-amin mindkét diasztereomer alakjából - (Xla), illetve (Xlb) általános képletű vegyület - 43 g-ot (10,1 mmól) kapunk, teljes kihozatal 68%. A (Xla) általános képletű vegyületet metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva finom fehér, kris-4 (KBr) 1770,1740,1720,1670,1650,1390,1220,722 cm'1; *H NMR 81,85 (m, 2H), 230 (m, 2H), 330 (d, 2H, J*7Hz), 3,72 (g, 3H), 4,71 (m, lH),530(m, 1H), 537 (t, 1H, J=7Hz) 6,45 (d, 1H, J=9Hz), 7,12 (s, 5H), 7,71 (m,4H). Elemanalízis eredmények a C23H22N2O5 képlet aktján: számított: C: 68,89, H: 530, N: 6,69%, mért: C: 68,61, H: 536, N: 6,56%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
