200181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú triciklikus laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200181 B A találmány tárgya eljárás bizonyos merev szerkezetű, szulf-hidril-tartalmú, kondenzált gyűrűs triciklusos, (I) általános képletű laktámok, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport Felmerült olyan vegyületek előállításának igénye, amely az angiotenztin konvertáló enzim (a továbbiakban ACE) működését gátolják. Az ACE inhibeákS hatása abban áll, hogy a tesztin I dakapeptidnek angiotenztin n-vé történő átalakulását blokkolja. Az antiotenztin II hatásos vémyomásnövelő anyag, ezért bioszintézisének gátlása vémyomáscsűkkenést eredményezhet, különösen olyan állatok vagy emberek esetén, aláírnék magas vérnyomása az angiotenztin Il-vel kapcsolatos. Ezen túlmenően az ACE-inhibíció azáltal is csökkentheti a vérnyomást, hogy a bradyldnint hatásossá teszi. Bár az ilyen és egyéb lehetséges mechanizmusok relatív jelentősége még tisztázásra vár, az ACE inhibitorok egy sor modell-állatnál hatásos vérnyomáscsökkentő szerek, és embereknél is hipertónia klinikai kezelésében (lásd pl. D. W. Cuchman és munkatársai. Biochemistry. 16.5484 /1977/). Felmerült továbbá az iszkémia (helyi vértelenség) gátlására szolgáló, a vérkeringés sérülésének kezelésére alkalmas szerként felhasználható vegyületek iránti igény. A vérkeringés sérülése akkor lép fel, ha a molekuláris oxigén egy iszkémiás szövetbe vezetődik vissza. Iszkémiás az a szövet, melynek funkcionális érszűkület vagy valamely véredény elzáródása folytán hiányos a vérellátáa. Az iszkémia (vagyis az oxigénnel telített vér hiánya egy szövetben) felléphet bármely okból és bármelyik szövetben, és beleértendő a szívben vagy annak egy részében fellépő iszkémia, amit okozhat egy koronáriás trombózis vagy pedig a szív vagy annak egy részének vérellátásában fellépő bármilyen egyéb eredetű blokkolás, a sebészeti - pl. nyitott szív- vagy bypass műtétek - során fellépő iszkémia, az egy adott szervben vagy szervcsoportban - mint pl. szív, szív-tüdő, máj vagy a szervátültetéshez használt vese - fellépő, valamint a vérkeringési sokk vagy az agy vérellátását biztosító artériák blokkolódása, pl. szélütés következtében fellépő iszkémia. Ugyancsak szükségesek olyan gyógyszerek, melyek a szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a szívizom erősítésére szolgálnak. A szívelégtelenség vagy kardiotonia olyan klinikai állapot, melyet az idéz elő, hogy a szívkamrai szívizom nem képes az összes testszövet megfelelő vérellátását biztosítani. Ebbe a fogalomkörbe soroljuk a pangásos szívelégtelenséget, az utóterhelési és előterhelési szívhibát, valamint a jobbkamrai és balkamrai szívhibát. Kardiotonikumnak nevezzük a szívműködést elősegítő szereket. Ezek oly módon fejtik ki hatásukat, hogy a szívizom összehúzó erejének növelése révén erősítik a szívizmot, és értágító hatásuk következtében csökkentik a szív terhelését A találmány tárgya eljárás bizonyos merev szerezető (I) képletű szulf-hidril-tartalmú, kondenzált gyűrűs triciklusos laktámok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények felhasználhatók a hipertónia kezelésében (vagyis az angiotenztin átalakító enzim gátlása), az iszkémia (illetve az iszkémiás szövetekben az újból meginduló vérkeringés által okozott sérülések), és a kardiotonia kezelésében 1 (ami a szív összehúzó erejének növelését és a szívelégtelenség kezelését jelenti). A találmány szerinti eljárás során- egy (III) képletű vegyületet - ahol R jelentése alkilcsoport - egy R”0N=0 képletű alkil-nitrittel reagál tatunk- a kapott (V) képletű intermediert erős savval és egy foszfinnal, majd erős bázissal és formaldehiddel kezeljük, és- a kapott (V) képletű vegyületet Miehael-reakeio alkalmazásával addícionáljuk a megfelelő R’SH képletű doészterrel, majd kívánt esetben a kapott vegyületet nátrium-metoxiddal kezeljük. Az (I) általános képletű triciklus laktámokat az I. reakcióvázlat szerinti módon állíthatjuk elő, ahol R’ jelentése a fenti, R” jelentése pedig izoamil- vagy npropil-csoport Az (I) reakcióvázlat lényegében azt mutatja, hogy az (I) általános képletű triciklus laktámok előállításának első lépéseként a (II) általános képletű ftálimiá kiindulási anyagot (ahol „Phth jelentése egy nitrogénvédő ftálimidesoport) valamely alkalmas szerves oldószerben, például metanolban, nitrogénáramban, visszafolyási körülmények között hidrazin-hidrát (NH2NH2) feleslegével reagáltatjuk. Az így kapott (ín) általános képletű vegyületet ecetsav és valamely inert oldószer, például diklór-metán vagy kloroform jelenlétében, nitrogén-atmoszférában, visszafolyási körülmények között ekvivalens mennyiségű alkilnitrittel (R”0N=0), például izoamil-nitrittel vagy propil-nitrittel kezeljük. A kapott (IV) általános képletű diazoamid közbenső terméket nitrogén-atmoszférában, körülbelül -70 és körülbelül 50 ‘C közötti, előnyösen körülbelül -40 és -20 ’C közötti hőmérsékleten két ekvivalensnyi erős savat - mint metánszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav - és vala mely foszfint (mint trifenil-foszíin Vagy tributil-foszfin) feleslegben tartalmazó keverékkel reagáltatjuk, majd az így kapott keveréket valamely erős bázis - például kálium-kartonát - két ekvivalensnyi menynyiségéből és feleslegben jelenlévő formaldehidből álló keverékkel reagáltatjuk. Az ily módon előállított (V) általános képletű olefines laktámot bázis jelenlétében Michael-reakció segítségével addícionáljuk a megfelelő R’SH általános képletű tioészterrel, majd megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet. Másik megoldásként az (V) általános képletű vegyületet lítium-hidroxiddal hidrolizálhatjuk, majd az így kapott (VI) általános képletű olefinsavat bázis alkalmazásával, Michael-reakcióban addícionáljuk a megfelelő (R’SH) általános képletű tioészterrel, és a kapott (1) képletű vegyület tioész teréből valamely alkalmas, oxigénmentesített oldószerben, például metanolban nátrium-metoxid ^NaTOfe) alkalmazásával megkapjuk az (I) általános képletű kéntartalmú triciklus laktámot, melynél R’ jelentése hidrogénatom. A (IV) és az (V) általános képletű közbenső termékek felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A (II) általános képletű kiindulási anyagot a II. reakcióvázlat szerinti módon - ahol R jelentése a fenti - állítjuk elő. A (II) általános képletű metilészter előállítáa során az első lépésben előnyösen védett nitrogénatomot tartalmazó fenil-alanint alkalmazunk, ezt a (VIII) általános képletű savkloriddá - ahol Huh je-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
