200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
11 HU 200179 B 12 bankinak. Más módszer a (II) általános képletű 7-amino vegyűletek előállítására a 2,041,923A számú brit szabadalmi leírásban leírt eljárás és ennek ekvivalens eljárásai (például a 14.475A európai szabadalmi leírásban leírt eljárás). Ebben az eljárásban általában egy feniltiolt adnak a 7-azido-3-hidro-l-karba-l-detia-4- karboxilát vegyülethet. A kapott 3-tio-3,4-telített vegyületet a megfelelő 3-szulfoxid származékká oxidálják. A 3-szulfoxid vegyületet klórozzák és a 3- szulfoxid-3-klőr-terméket bázissal reagáltatják (hogy a szulfoxidot eliminálják), így 3-klór-3-cefém vegyületet kapnak. A (IÓb) általános képletű 1. reakcióvázlat szerinti 3-hidroxi-kiindulási anyagot a4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, vagy a 209,352 számú európai szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatjuk elő. (Részletes leírás található D.A.Evans és munkatársai, Tetrahedron Letters, 26, 3783-86 és 3787-3790 /1985/ közleményeiben). Ezt az eljárást részletesen leírták a 211,540 számú európai szabadalmi leírásban és D.AEvans és munkatársai Tetrahedron Letters, 26, 3787-3790 /1985/ közleményében. Más eljárást írtak le a 3-hidroxi-l-karba-l-detiacefalosporin előállítására köleményükben. M.Hatanaka & munkatársai, TeLLetters, 2á, 4837-4838 /1983/. Hatanaka és munkatársai eljárása hasonló Evans módszeréhez abban, hogy a ß-laktdm gyűrűt [2+2] cikloakkdiciós reakcióval alakítja ki. Azonban Hatanaka és munkatársai a 6-tagű gyűrűt a nitrogénhez képest 1-helyzetű acetát észter láncból képezik, amely a Dieckmann kondenzációs reakciólépésben nukleofilként reagál. Az alábbi előállításokban és példákban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. A magmágneses magrezonancia spektrum, nagynyomású folyadékkromatográfia, térdeszorpciós spektrum, nagynyomású folyadékkromatogiáfia, térdeszorpciós tömegsepktroszkópia, atom bombázásé tömegspektroszkópia és fajlagos forgatás megjelöléseket sorrendben NMR, HPLC, FDMS, FABMS és OR rövidítésekkel jelöljük. Az NMR spektrumokkal kapcsolatosan az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „s szingulett, „d dublett, „dd kétszer dublett, „t triple«, „kv kvartett és „m multiplen, valamint „DMSO-d6 mind a hat proton helyett deutériumot tartalmazó dimetilformamid. Az NMR spektrumokat Varian Associates EM-390 90MHz, Jeol FX-900 90MHz, Bruker Corporation 270 MHz, illetve 500 MHz, vagy General Electric QE-300 300 MHz készülékben készítettük. A kémiai eltolódást 8 értékben (ppm tetrametilszilánra vonatkoztatva) adjuk meg. 1. példa m-ÍMetil-szulfonamidoVbenzaldehid 1210 g (10,0 mól) m-amino-benzaldehidet, 12000 ml tetrahidrofuránt és 495 ml vizet elegyítünk és éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott iszapos elegyet körülbelül 5-10 *C-ra hűtjük és 1580 g (20 mól) piridint adunk hozzá. Akeverékhez a hőmérséklet körülbelül 10 *C-on való tartása közben 2290 g (20 mól) metil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át jeges fürdőben keverjük, miközben a jeges fürdő megolvad és a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 15 *C - 20 *C-ra emelkedik. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 6 liter 1 n sósavat adunk. A kapott iszapos elegyet körülbelül 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A narancsszínű szemcsés anyagot leszűrjük és körülbelül 6 liter vízzel mossuk, majd 48 óráig 40 *C- on szárítjuk. 1833 g anyagot kapunk. Az anyag 940 g-os részletét aktív szenet és nátriumkarbonátot tartalmazó etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Két kristályosítási részletben 874 g m-(metil-szulfonamido>benzaldehidet kapunk. NMR (360 MHz, DMSO-dó). 8 3,05 (s, 3), 7,5-7,9 (m, 4), 9,9 (s, 1), 10,1 (s,l). 2. példa d. 1 -2-Amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-acetonitril 43 ml tömény ammóniumhidroxidot 10 *C-ra hűtünk és 5,4 g (110 mmól) nátriumcianidot, 5,5 g (102 mmól) ammóniumkloridot, valamint 10,0 g (50 mmól) m-(metil-szulfonamido)-benzaldehidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet körülbelül 10-15 'C-on 4 órán át keverjük. Az oldatból a felesleg ammóniát 15 *C-on vákuumban eltávolítjuk és a maradék pH értékét tömény sósavval 7,0 értékre állítjuk be. Akapott oldatot hatszor etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot egyesítjük és kétszer telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 10,6 g, 94% barna olajos d,1^2-amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil>acetonitrilt kapunk. NMR (DMSO-d«, 90MHz): 8 3,0 (s,3), 5,0 (s, 1), 7,2-7,6(m,4). 3. példa 2-(Rl-2-Amino-2-ím-/metü-szulfonamidQ/-efnil)-ace tonitril 1-borkősavas só. ecetsavas szolvát 8,25 g (55 mmól) l-(+>borostyánkősavat oldunk 90%-os ecetsavban és az elegyet oldódásig felmelegítjük. Az oldatot hozzáadjuk 10,6 g (47 mmól) d,l-2-amino-2-(m-/metil-szulfonamidQ/-fenil)-acetomt - rilhez és az oldatot hagyjuk lassan lehűlni. Az elegyhez lasan 25 ml etilacetátot adunk és a kivált csapadékot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A leszűrt csapadékot ecetsavval és etilacetáttal mossuk és vákuumban 36 *C-on szárítjuk. 5 g, 49%, 2-(R)-2-amino-2-(m-/metíl-szulfonamido/-fenil)-acetonitril, 1-borkősavas só, ecetsavas szolvátot kapunk. NMR(D20/DC1, 90MHz): 8 2,1 (s, 1), 3,2 (s, 3), 4,8 (s, 1), 5,8 (s, 1). 73-7.7 (m, 4); OR:[a]25 d = +27,66* (1 n sósav, C 1). 4. példa 2-(R)-2-Amino-3-(m-/metil-szuIfonamido/-fenil)-ece tsav.sósayassó 18 g (48 mmól) 2-(R)-2-amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-acetonitril, 1-borkősavas só, ecetsavas szolvátot 200 ml 6 n sósavban körülbelül 6 óráig visszafolyatás mellett forralunk. A felesleg sósavat vákuumban eltávolítjuk, majd az elegyhez aktív szenet adunk és a szuszpenziót szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrlet pH értékét 5n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 5,0 álékre állítjuk be. A szűrletet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
