200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
13 HU 200179 B 14 azonnal felhasználjuk az 5. Előállítási eljárásban. 5. példa 2-ÍRVfN-/t-butoxi-karbonil/-amino')-2-(’m/metil-szul fonamidoZ-fenilVecetsav A 4. Előállításban kapott oldat pH értékét 5 n nátriumhidroxid hozzáadásával 9,0 értékre állítjuk be. Ezután 300 ml tetrahidrofuránt és 15,7 g (72 mmól) di-t-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A pH értéket 5 n nátriumhidroxid oldat segítségével 9,0 értékre állítjuk, majd az oldatot 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a kapott betöményített elegyet kétszer dietilétenel mossuk. A vizes fázis pH értékét 6 n sósav segítségével 2,0 értékre állítjuk. A megsavanyított vizes fázist négyszer etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos oldatokat egyesítjük. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 11 g habos maradékot kapunk, amelyet preparatfv HPLC segítségével, szilikagél oszlopon, toluoltól 50% etilacetát/toluol elegyig haladó gradiens eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítunk. 6,85 g (41%) 84:16 R:S arányú 2-(R)-(N-A-butoxikarbonil/-amino)-2-(m-/metil-szulfonamidq/-fenil)ecetsavat kapunk. NMR(300 MHz, CDCb): 5 U (s, 9), 5,1 (d, 1), 5,3 (d, 1). 7,1-7,5 (m, 4), 1$ (d, 1). OR[a]"*D = 74,4* (metanol, C 1). 6. példa fp-Nitro-benzil'l-7ß-amino-3-k10r-3-n -karba-1 -detia -ceféml-4-karboxilát hidroklorid Nitrogén atmoszférában 770mg (148 mmól) (pnitro-benzil)-7ß-(fenoxi-acetamido)-3-kl0r-3-(l-kar ba-l-detia-cefém)-4-karboxilátot (lásd a 211540 számú európai szabadalmi leírás 5. példáját) oldunk 15 ml diklőrmetánban és az oldathoz 160 mikről (1,98 mmól) piridint, majd 380 mg (1,82 mmól) foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 4 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,1 ml (11,85 mmól) izobutilt adunk hozzá. Az oldatot kristályos anyag kiválásáig keveijük, majd külső jeges fürdővel 0-5 *C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten további egy óráig keverjük. Akivált szilárd anyagot leszűrjük, hideg diklór-metánnal mossuk és éjjelen át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 568 mg, 93% termelés, címbeli vegyületet kapunk. Líélda (p-Nitro-benzil)-7ß-f2,-(RV2'-(m-/metil-szulfonami do/-fenilV2’-(N-/t-butoxi-karboni1/-aminoVacetami do-3-klór-3-n-karba-l-detia-ceféml-4-karboxi1át 194 mg (0,5 mmól) (p-nitro-benzil)-7ß-amino-3- klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karboxilát hidrokloridot szuszpendálunk 3,5 ml diklőrmetánban, majd 55,5 mikro 1 N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyhez ezután 172 mg (0,5 mmól) 2-(R)-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-2-(N-/t-butoxi-karboniI/-ami no)-ecetsavat adunk és 0 *C-ra hűtjük. A 0 *C-os oldathoz 170 mikro 1 (2,1 mmól) piridint és 79,1 mikro 1 (0,85 mmól) foszforkloridot adunk és 2 óláig körülbelül 0-5 *C hőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml 1 n sósavat adunk az elegyhez és a diklórmetánt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk és az oldatot kétszer 1 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 245 mg habos maradékot kapunk, amelyet HPLC segítségével szilikagélen48%/48%/4% etilacetát/hexán/izopropanol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítunk. 165 mg, 49% (p-nitro-benzil)-7ß(2’-(R)-2,-(n»-/metil-szulfonamido/-fenil)-2,-(N-A- butoxi-kartx»il/-amino)-acetamido)-3-klór-3-(l -kar ba-1 -deúa-cefém)-4-karboxilátot kapunk. NMR(300MHz, CDCb): 8 1,4 (s, 9), 1,6-1,9 (m, 2), 2,5-2,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8-4,0 (m, 1), 5,2 (d, 1), 5,4 (kv, 2), 5,9 (kv, 1), 7,1-7,4 (m, 4), 7,6 (d, 2), 8,2 (d, 2). 8. példa 7ß-(2,-9R)-2*-fm-/metil-szulfonamido/-feniO-2,-(N- ft-butoxi-kart>onil/-aminol-acetamido')-3-klór-3-nc3r ba-1 -deúa-ceféml-4-karbonsav 150 mg aktív szénre felvitt palládium katalizátort metanollal nedvesítünk, majd minimális mennyiségű etilacetátban oldott 300 mg (0,44 mmól) (p-nitrobenzil>7ß-(2’-(R)-2,-(m-/metil-szulfonamido/-fenil) -2’-(N-A-butoxi-karbonil/-amino)-acetamido)-3-klőr-3-(l -karba- l-detia-cefém)-4-karboxilátot adunk hozzá. A szuszpenziót 20 percig 40 psi nyomáson hidrogénezzük. Ezután leszűrjük, majd a szűrletet háromszor 1 n sósavval, kétszer telített sóoldattal mossuk, magnézi um szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 48 óráig dietilétenel keveijük, majd leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A szilárd anyagot dietiléterből kristályosítjuk, dietilétenel eldolgozzuk, majd vákuumban megszárítjuk. 50 mg, 62% 7ß-(2-(R)-2-(m-/metü-szulfonamido/-fenil)-2-(N-A-butoxi-kaibonil/-ami no>acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4- karbonsa vat kapunk. FDMS: M+ + 1 = 543. 9. példa 7ß-f2,-fRV2'-(m-/metil-szulfonamido/-fenilV2,-ami no-acetamidoVB-klór-S-f 1 -karba-1 -detia-ceféml-4- karbonsav trifluorecetsavas só Körülbelül 10 ml, körülbelül 0 *C-ra hűtött trifluor-ecetsavhoz 397 mg (0,73 mmól) 7ß-(2’-(R)-2,-(m/metil-szuIfonamido/-fenil)-2,-(N-A-butoxi-kaibonil/ -amino)-acetamido)-3-klór-3-( 1 -karba- 1-detia-cefém )-4-karbonsavat adunk és a kapott oldatot 20 percig körülbelül 0 *C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószen vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajos maradékot dietilétenel elegyítjük. Aképződő szilárd anyagot 90 percig dietilétenel elegyítjük. A képződő szilárd anyagot 90 percig dietiléterrel kezeljük, majd leszűtjük és vákuumban megszárítjuk. 392 mg, 96%, 7ß-(2’-(R)-2’-(m-/metilszulfonamido/-fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3- (1 -karba-1 -detia-cefém)-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sót kapunk. NMR(300MHz, DMSO-dé): 8 1,4 (m, 2), 23-2,7 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8 (m, 1), 4,9 (s, 1), 5,4 (s, 1), 7,1- 74 (m, 4), 3,3 (s, 2), 9,9 (széles s, 1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
