200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
9 HU 200179 B 10 Előnyös acilezési eljárás szerint a (III) általános képletű vegyület hidrokloríd sóját diklórmetánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz N-metil-morfolin és az amino-védett oldallánc vegyületet (szabad sav formában) adunk és a kapott oldatot lehűtjük. Az elegyhez piridint és foszforilkloridot adunk és in situ előállítjuk az oldallánc savklorid formáját Areakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg areakció befejeződik, majd az acilezett terméket a szokásosan alkalmazott módszerekkel izoláljuk. Az aminocsöpört védőcsoportokat és a karboxilcsoport védőcsoportokat a szakirodalomban ismert módszerekkel távolítjuk el. A két típusú védőcsoport eltávolítására alkalmas módszerek találhatók az alábbi alap közleményekben: E.Haslam, „Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W.McOmie, Ed., Plenum Press, New Yrok, N.Y., 1973,2. és 5. fejezet és T.W.Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981.5. és 7. fejezetek. Példák találhatók aminocsoport és karboxilcsoport védőcsoportok eltávolítási eljárásaira a jelen leírás kísérleti részében is. Például a t-butoxi-karbonilc söpört aminoc soport-védőcsoportot trifluor-ecetsav segítségével, és a p-nitro-benzil-csoport karboxilcsoport védőcsoportot hidrogenilizis segítségével távolítjuk el. A (II) általános képletű vegyület racém keverékének reszolválása ugyancsak a szokásosan alkalmazott módszerekkel végezhető el. A (II) általános képletű vegyületek új anyagok és előállításuk ugyancsak a jelen leírás tárgykörébe tartozik. A (ül) általános képletű 7ß-amino-3-kl0r-l-karba-1-detia-cefém- vegyület a megfelelő 3-hidroxi vegyületekből az 1. reakcióvázlatnak megfelelően állítható elő. Az 1. reakcióvázlatban Q2 jelentése karboxilcsoport védőcsoport, és A’ jelentése vagy aminocsoport védőcsoport vagy valamely acilcsoport. Az 1. reakcióvázlatban feltüntetett 3-hidroxilcsoport szulfonilezését [(Iüb) általános képletű vegyület -» (Illa) általános képletű vegyület] inert oldószerben, körülbelül 0 *C - 35 *C hőmérsékleten végezhetjük tercier-amin jelenlétében. Alkalmazható aminok például a trietilamin, a tributil-amin, a piridin, a t-butil-dieúl-amin, a diizopropil-etil-amin és hasonló aminok. Előnyösen térbelileg zsúfolt trialkil-aminok alkalmazhatók. Az alkalmazható acilezőszer lehet például trifluor-metánszulfonsav anhidrid (triflic anhidrid), trifluor-metánszulfonsav klorid (triflic klorid), vagy a trifluor-metánszulfonsav más alkalmas származéka. Az eljárásban alkalmazható inert oldószer lehet például halogénezett szénhidrogén, mint például kloroform, diklór-metán, triklóretán, és hasonlók; éter típusú oldószer, mint például etilacetát; vagy más inert oldószer, mint például acetonitril (lásd például a 211,540 számú európai szabadalmi leírást). A trifluor-metánszulfonsav észtereket [(Illa) általános képlet] a reakcióelegyből szokásos izolálási módszerekkel, mint például extrakcióval nyerhetjük ki Az acilezési reakció során az A’ oldalláncban acilezésre ugyancsak alkalmas csoportokat kívánatosán védőcsoporttal látjuk el. Például az aminocsoport szubsztituenseket szokásos aminocsoport védőcsoporttal látjuk el, hogy megakadályozzuk a kívánt szulfonilezéssel szembeni kompetitiv reakciót. Az 1. reakcióvázlat második lépésében végrehajtott klórozást [(Illa) -»(HA)] lítiumkloriddal erotikus oldószerben körülbel 60 'C - 95 ‘C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A klórozási reakcióban aprotikus poláros oldószerek, mint például dimetilformamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, acetonitril és hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen dimetilformamidot alkalmazhatunk oldószerként A reakciót előny8sen körülbel 75 ‘C - 85 ‘C közötti hőmérsékleten a lítiumklorid só sztöchometrikus feleslegének alkalmazásával hajtjuk végre. Előnyös Q2 karboxilcsoport védőcsoport a benzilc söpört vagy a szubsztituált benzilcsoport A ldóiozási reakció befejeződése után a 3-ahlo-lkarba-3-cefém észtert a reakcióelegyből a szokásosan alkalmazott izolálási módszerekkel nyerjük ki és kromatográfiásan tisztítjuk. Mint az 1. reakcióvázlat első lépésében is a klórozási reakció során is kívánatos a kiindulási anyagban található bármely aminocsoport védőcsoporttal való ellátása. Például egy eljárás szerint a benzil-7-»-(fenoxi-acetil-amino)-3-(trifluor-metil-szulfonoxi)-lkarba-l-detia-cefém-4-karboxilátot dimetüformamidban oldjuk és a feleslegben (3-4 moláris felesleg) alkalmazott lítiumkloridot adunk az oldathoz. Az oldatot 5-6 óráig körülbelül 80 *C-ra melegítjük és keverjük. A klórozási reakció előrehaladását kis minták időszakos vizsgálatával vékonyrétegkromatográfiás analízis segítségével követjük. Areakció befejeződése után az elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel hígítjuk, majd vízzel mossuk. Ezután megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (benzil-7ß-(fenoxi-acetil-amino)-3-klór-l-karba-l-detia-cefém-4- karboxilát) kromatográfia segítségével (például szilikagélen) tisztítjuk. Az 1. reakcióvázlat utolsó reakciójában vagy az aminocsoport védőcsoportot vagy az „A’NH amidocsoportot távolítjuk el [(HA) -»(III)]. Ez a reakció a szakirodalomban jól ismert Az aminocsoport védőcsoport eltávolítási reakciókat a fent a (III) általános képletű vegyület és ezt követő védőcsoport eltávolításánál említett irodalmi hivatkozásokban leírtak. A 7-amido-oldallánc amidkötések hasítási reakciója a szakirodalomban ismert Egy ilyen eljárás nitrozil-kloridot alkalmaz, amint ezt a 3,507,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak. Egy más eljárás bázis (előnyösen nitrogéntartalmú) jelenlétében foszforpentaklorídot alkalmaz. Ezt az eljárást például a 3,549,628 számú, s 3,697,515 számú és a 3,868368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírták. A fenti foszforpentakloridos eljárás javított változatában trifenilfoszfin-klorid kinetikus reagenst alkalmaznak a 4,211,702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárásának megfelelően. Ezen reagens 2-3 ekvivalens feleslegét alkalmazva mind a 7-amido-csöpört hasítása, mind a 3-hidroxicsoport klórozása megtörténik a 3-enol-l-karba-1- detia-cefémben (például a fenti (Iüb) képletű vegyületben), amint ezt analóg eljárására a 4,266,986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leúrás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
