200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
7 HU 200179 B 8 3. 7-(R)- (2’-(R)-2’-amino-2’-[p-(metiI-szulfonamido)-fenil]-acetamido}-3-klóór-3-(l-karba-l-detiacefém)-4-karbonsav, diionos só; 4.7-(R)-{2’-(R)-2’-amino-2’-fenil-acetamido}-3- klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav, diionos só; 5. 7-(R)- {2’-(R)-2’-amino-2’-(p-hidroxi-fenil)acetamido) -3-klőr-3-{ 1 -karba-1 -detia-cefém)-4-karbonsav, diionos só. bAUC = a göibe alatti terület A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló farmakokinetikai jellemzői alkalmassá teszik arra, hogy terápiás és megelőző kezelési célra alkalmazzák melegvérű állatok Gram-pozitív, Gramnegatív és savtűrő baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseivel kapcsolatba. Az antiobiotikus vegyületeket orálisan, parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, vagy szubkután) vagy helyi kenőcs vagy oldat formában adagolhatjuk. Az alkalmazható előnyös adagolási mód az orális adagolás. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyidet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) a (II) általános képletű vegyületből, ahol az általános képletben Q jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport védőcsoport és Q2 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy Q és Q2 mindegyikének jelentése nem lehet hidrogénatom, az aminocsoport védőcsoportot és/vagy a karboxilcsoport védőcsoportot eltávolítják; (B) a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Q2 jelentése a fent megadott, acilezzük, majd ezt követően, amennyiben Q2 jelentése nem hidrogénatom a karboxilcsoport védőcsoportot és bármely jelenlevő aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Q és Q2 jelentése hidrogénatom, rezolváljuk. A (ü) általános képletű vegyületben található Q2 karboxilcsoport védőcsoport egy szokásosan alkalmazott karboxilcsoport védőcsoport, előnyösen szférikusán nem zsúfolt csoport. Ilyen védőcsoportok lehetnek például a benzilcsoport és a szubsztituált benzilcsoportok, mint például a 4-metoxi-benzil-csoport, a 4-nitro-benzil-csoport, a 4-metil-benzil-csoport, a 3,5-dimctil-benzil-csöpört, és a 4-klór-benzil-csoport; a szilil-csoportok, mint például a trialkil-szililcsoport, (trimetil-szilil-csoport); és a halogénatommal szubsztituált alkilcsoportok, mint például a 2,2,2-triklór-etil-csoport, a 2,2,2-tribróm-etil-csoport és a 2-jód-etil-csoport. Előnyösen alkalmazható észtercsoport a benzilcsoport vagy a szubsztituált-benzil-csoport A (III) általános képletű ß-aminocsoportot tartalmazó vegyületek acilezési eljárása egy acil oldallánccal hasonló a 6-amino-penicillánsav, a 7-amino-dezaceto-cafalosporánsav és a 7-amino-cefalosporánsav esetében alkalmazott eljáráshoz. Általában az acilezést a (IV) általános képletű acilezőszer, ahol az általános képletben Rí jelentése 1- 4 szénatomszámú alkilcsoport; Q jelentése hidrogénatom, vagy előnyösen aminocsoport védőcsoport; és L jelentése jó hasadó csoport (mint például klóratom, brómatom vagy aktivált észtercsoport); segítségével végrehajtott acilezési reakcióval végezzük. Anem védett acilezőszer is alkalmazható savaddiciós só, például hidroklorid formában. Az L csoport a szabad savból in situ is előállítható. Az acilezési reakciót jellemzően aprotikus szerves oldószerben, körülbelül 15 *C - 50 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például a diklórmetán. Az eljárás egyik foganato'sítási módja szerint a 7ßamino-vegyületet elegyítjük egy savkloriddal vagy savbromiddal savkötő ágens jelenlétében. A savklorid vagy savbromid in situ képezhető. Másik foganatosítási mód szerint a 7ß-amino vegyületet elegyítjük az oldallánc szabad sav (vagy sav só) formájával kondenzálószer jelenlétében. Alkalmas kodnenzáló szende erre a célra például az NJ'í’-diszbusztituált karbodiimidek, mint például az N«N’-diallil-karbodiimid, az NJ4’-bisz(p-/dimetil-amino/-fenil)-karbodiimid, az N-etü-N’-(4-etil-morfolinil)-karbodiimid és hasonló vegyületek. Más alkalmazható kondenzálószer karbodiimideket írtak le Sheehan a 2,938,892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Kondenzálószerként alkalmazhatók azolidok, mint például N.N’ -karbonil-diimidazol és N.N’tonil-diimidazol is. Dehidratáló szereket, mint például foszforoxikloridot, alkoxi-acetiléneket és 2-halogén-piridinium sókat (mint például 4-klór-piridinium-metiljodidot, 2- fluor-piridinium-metiljodidot és hasonlókat) is alkalmazhatunk a szabad sav vagy sója és a 7ß-amino vegyület kapcsolására. Egy más acilezési eljárás szerint először az acil oldallánc szabad karbonsav funkciós csoportját (vagy megfelelő sóját) a megfelelő aktív észter származékká alakítjuk, majd ezzel hajtjuk végre az acilezési reakciót Az aktív észter származékot úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formát péládul p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, 4-klór-4,6-dimetoxi-triazinnal, N-klór-szukcinimiddel, N-klór-maleinsav-imiddel, N-klór-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotirazollal vagy l-hidroxi-6- klór-lH-benzotriazollal észterezzük. Az aktív észter származékok lehetnek vegyes anhidridek is, amelyeket például metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, izobutoxi-karbonil-csoporttal, triklórmetil-karbonil-csoporttal, és izobut-2-il-karbonilcsoportíal, valamint az oldallánc acilcsoport karbonsav csoportjával képezünk. A vegyes anhidrideket az oldallánc acilcsoport karbonsav funkciójának idézésével állítjuk elő. Más eljárás szerint a 7ß-amino-csoportot az oldallánc acilcsoport N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin (EEDQ) származékával acilezhetjflk. Általában az acil-oldallánc szabad sav formájú vegyületét és EEDQ-treagáltatjuk inat poláros szövés oldószerben (mint például tetrahidrofúránban, acetonitrilben és hasonló oldószerekben). A képződő EEDQ származékot ezután in situ haszáljuk fel a 7ßamino-csoport acilezésére. További eljárás szerint a 7ß-amino-vegyület esetében enzimatikus acilezési eljárást is alkalmazhatunk. Ilyen eljárást írtak le a 4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. * 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
